HTT遺伝子CAG反復数検査

🧠 全体像：HTT遺伝子 HTT gene HTT遺伝子（HTT gene） HTT gene（HTT遺伝子） CAG反復数検査 CAG repeat testing CAG反復数検査（CAG repeat testing） CAG repeat testing（CAG反復数検査） は、ハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）を確定診断する唯一の手段である。進行性の舞踏運動 chorea 舞踏運動（chorea） chorea（舞踏運動） に家族歴と認知/精神症状が加わったら、この検査に進む。原理はAR遺伝子CAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 検査（Kennedy病Kennedy diseaseKennedy病（Kennedy disease）Kennedy disease（Kennedy病））をはじめとするポリグルタミンpolyglutamine ポリグルタミン（polyglutamine）polyglutamine（ポリグルタミン） 病と同じ「三塩基リピートの異常伸長」だが、⚠️ この検査は「発症するかどうか」を教えるだけで「いつ・どの程度の重さで発症するか」は教えないという限界と、発症前検査presymptomatic testing 発症前検査（presymptomatic testing）presymptomatic testing（発症前検査） には遺伝カウンセリングが必須という運用上の重みを最初に押さえておく。

何を測っているか

HTT（ハンチンチンHuntingtinハンチンチン（Huntingtin）Huntingtin（ハンチンチン））遺伝子は4番染色体上にあり、第1エクソンにCAG三塩基リピートを含む。このリピート配列がコードするのはポリグルタミン鎖 polyglutamine tract ポリグルタミン鎖（polyglutamine tract） polyglutamine tract（ポリグルタミン鎖） で、正常でも一定数の繰り返しを持つが、病的に伸長すると異常な凝集性を持つハンチンチン Huntingtin ハンチンチン（Huntingtin） Huntingtin（ハンチンチン） 蛋白を生じる。この検査はPCRPCR（polymerase chain reaction）法でHTT遺伝子第1エクソンのCAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 数を直接数え、病的伸長の有無を証明する分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HTT gene'>HTT遺伝子</span>第1エクソンの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='CAG repeat'>CAGリピート</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polymerase chain reaction'>PCR</span>で増幅・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counting'>計数</span>"] --> B{"リピート数は？"}
    B -->|"26以下"| C["正常"]
    B -->|"27〜35"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediate zone'>中間帯</span><br>大多数は生涯発症しない"]
    B -->|"36〜39"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced penetrance'>浸透率減弱</span><br>発症しないこともある"]
    B -->|"40以上"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete penetrance'>完全浸透</span>"]
    F --> G["変異<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Huntingtin'>ハンチンチン</span>蛋白の蓄積"]
    G --> H["線条体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medium spiny neuron'>中型有棘ニューロン</span>を中心に神経毒性"]

リピート数の区分

⭐ 正常・中間帯intermediate zone中間帯（intermediate zone）intermediate zone（中間帯）・浸透率減弱reduced penetrance浸透率減弱（reduced penetrance）reduced penetrance（浸透率減弱）・完全浸透complete penetrance 完全浸透（complete penetrance）complete penetrance（完全浸透） の4区分で読む¹。ハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）の「病態と遺伝」の項で用いているのと同じ区分である。

💡 AR遺伝子CAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 検査（Kennedy病Kennedy diseaseKennedy病（Kennedy disease）Kennedy disease（Kennedy病））と同じ「正常・境界域・浸透率減弱reduced penetrance浸透率減弱（reduced penetrance）reduced penetrance（浸透率減弱）・完全浸透complete penetrance完全浸透（complete penetrance）complete penetrance（完全浸透）」という枠組みで読む——どのトリプレットリピート病でも、リピート数が多いほど発症が早まる傾向を示す点が共通する。

⚠️ 測定上の注意

• 表現促進現象genetic anticipation表現促進現象（genetic anticipation）genetic anticipation（表現促進現象）：反復数が多いほど発症年齢は早く、父親からの伝達で反復数がさらに伸びやすい¹。母親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） の伝達でも反復数は変わりうるが、著明な伸長は父性 paternal 父性（paternal） paternal（父性） 伝達で圧倒的に多い。家系内で世代を追うごとに発症年齢が早まっていく現象の裏にはこの機序がある。
• 反復数から発症年齢・重症度を言い当てることはできない。反復数が多いほど発症は早い傾向があるが、個々の患者の発症時期・進行速度を検査結果だけから予測する用途には限界がある。
• 中間帯intermediate zone中間帯（intermediate zone）intermediate zone（中間帯）・浸透率減弱reduced penetrance 浸透率減弱（reduced penetrance）reduced penetrance（浸透率減弱） アリルは単独で判定しない。本人の臨床像・家族歴と併せて解釈する。

発症前検査と遺伝カウンセリング

⚠️ 発症前（無症候）遺伝学的検査は、本人の自己決定に基づき、検査前後の遺伝カウンセリングと心理的支援体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） を整えた上で行う。 血縁者blood relative 血縁者（blood relative）blood relative（血縁者） への影響が大きいため、家族の意向だけで代理決定しない²。欧州ハンチントン病 Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease） Huntington disease（ハンチントン病） ネットワークの推奨は、検査を受ける決定を本人だけの選択とし、検査の最低年齢を18歳とする一方で未成年者にも遺伝カウンセリング・支援・情報提供へのアクセスは保障すること、カウンセラーは臨床遺伝専門医 clinical geneticist臨床遺伝専門医（clinical geneticist） clinical geneticist（臨床遺伝専門医）・遺伝カウンセラー・神経内科医・精神科医または心理士 psychologist 心理士（psychologist） psychologist（心理士） からなる多職種チーム multidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team） multidisciplinary team（多職種チーム） の一員であるべきこと、検査前・検査実施・結果開示・検査後の各段階を通じて同行者を選ぶよう勧めることを掲げる²。

⚠️ 発症前検査presymptomatic testing 発症前検査（presymptomatic testing）presymptomatic testing（発症前検査） には無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できない心理的リスクがある。 世界中の発症前検査 presymptomatic testing 発症前検査（presymptomatic testing） presymptomatic testing（発症前検査） センターを対象にした調査では、検査を受けた4,527例中44例（0.97%）に自殺既遂・自殺企図suicide attempt自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図）・精神科入院からなる破局的事象が生じ、検査後1年以内に事象を経験した無症候者の84.6%は「発症リスク増加」の結果を受けていた。検査前5年以内の精神科既往と無職であることがリスク因子だった³。検査前面談で動機・知識・結果が及ぼす影響を確認する体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） は、この実測を踏まえたものである。

まとめ

• HTT遺伝子HTT gene HTT遺伝子（HTT gene）HTT gene（HTT遺伝子） CAG反復数検査 CAG repeat testing CAG反復数検査（CAG repeat testing） CAG repeat testing（CAG反復数検査） は、HTT遺伝子第1エクソンのCAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 数をPCR法で数え、ハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）を確定診断する分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） である。
• リピート数は正常（26以下）・中間帯intermediate zone 中間帯（intermediate zone）intermediate zone（中間帯） （27〜35）・浸透率減弱reduced penetrance 浸透率減弱（reduced penetrance）reduced penetrance（浸透率減弱） （36〜39）・完全浸透complete penetrance 完全浸透（complete penetrance）complete penetrance（完全浸透） （40以上）の4区分で読む。
• ⚠️ 反復数が多いほど発症は早く、父親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） の伝達でさらに伸長しうる（表現促進現象genetic anticipation表現促進現象（genetic anticipation）genetic anticipation（表現促進現象））。反復数から個々の発症年齢・重症度は予測できない。
• 発症前検査presymptomatic testing 発症前検査（presymptomatic testing）presymptomatic testing（発症前検査） は本人の自己決定に基づき、検査前後の遺伝カウンセリングと心理的支援体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） を整えて行う。代理決定はしない。
• 発症前検査presymptomatic testing 発症前検査（presymptomatic testing）presymptomatic testing（発症前検査） には無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できない心理的リスク（自殺既遂・企図、精神科入院）があり、多職種チームmultidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team）multidisciplinary team（多職種チーム） による検査前面談と同行者の支援が推奨される。
• Kennedy病Kennedy disease Kennedy病（Kennedy disease）Kennedy disease（Kennedy病） を確定するAR遺伝子CAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 検査など、他のポリグルタミン polyglutamine ポリグルタミン（polyglutamine） polyglutamine（ポリグルタミン） 病（トリプレットリピート病）と共通する枠組みに属する。