AR遺伝子CAGリピート検査

🧠 全体像：AR遺伝子CAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 検査は、Kennedy病Kennedy diseaseKennedy病（Kennedy disease）Kennedy disease（Kennedy病）（球脊髄性筋萎縮症spinal and bulbar muscular atrophy球脊髄性筋萎縮症（spinal and bulbar muscular atrophy）spinal and bulbar muscular atrophy（球脊髄性筋萎縮症）、SBMASBMA（spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA)））を確定診断する唯一の手段である。緩徐進行性slowly progressive 緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性） の下位運動ニューロン lower motor neurons 下位運動ニューロン（lower motor neurons） lower motor neurons（下位運動ニューロン） 症候群に、顔面・口周囲の線維束性収縮 fasciculation 線維束性収縮（fasciculation） fasciculation（線維束性収縮） やアンドロゲン不応 androgen insensitivityアンドロゲン不応（androgen insensitivity） androgen insensitivity（アンドロゲン不応）、感覚障害、著明なCKCK（creatine kinase）高値が加わったら、この検査に進む。原理はハンチントン病 Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease） Huntington disease（ハンチントン病） をはじめとするポリグルタミンpolyglutamine ポリグルタミン（polyglutamine）polyglutamine（ポリグルタミン） 病と同じ「三塩基リピートの異常伸長」だが、⚠️ リピート数が多いほど発症が早い傾向はあっても、その数値から個々の患者の発症年齢や重症度は予測できないという限界を最初に押さえておく。

何を測っているか

AR（アンドロゲン受容体androgen receptorアンドロゲン受容体（androgen receptor）androgen receptor（アンドロゲン受容体））遺伝子はX染色体上にあり、第1エクソンにCAG三塩基リピートを含む。このリピート配列がコードするのはポリグルタミン鎖 polyglutamine tract ポリグルタミン鎖（polyglutamine tract） polyglutamine tract（ポリグルタミン鎖） で、正常でも一定数の繰り返しを持つが、病的に伸長すると異常な凝集性を持つアンドロゲン受容体 androgen receptor アンドロゲン受容体（androgen receptor） androgen receptor（アンドロゲン受容体） 蛋白を生じる。この検査はPCRPCR（polymerase chain reaction）法でAR遺伝子第1エクソンのCAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 数を直接数え、病的伸長の有無を証明する分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） である。

flowchart TD
    A["AR遺伝子第1エクソンの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='CAG repeat'>CAGリピート</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polymerase chain reaction'>PCR</span>で増幅・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counting'>計数</span>"] --> B{"リピート数は？"}
    B -->|"34以下"| C["正常アリル"]
    B -->|"35"| D["臨床的意義について合意なし"]
    B -->|"36〜37"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='penetrance'>浸透率</span>が低下したアリル<br>家族歴と併せて解釈"]
    B -->|"38以上"| F["病的アリル（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete penetrance'>完全浸透</span>）"]
    F --> G["異常伸長<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyglutamine tract'>ポリグルタミン鎖</span>を持つ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='androgen receptor'>アンドロゲン受容体</span>蛋白"]
    G --> H["テストステロン依存性に核内で凝集"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior horn cell'>脊髄前角細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brainstem motor nuclei'>脳幹運動核</span><br>およびアンドロゲン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='target tissue'>標的組織</span>へ毒性"]

リピート数の区分

⭐ 正常・意義不明・浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） 低下・病的の4区分で読む¹。Kennedy病Kennedy diseaseKennedy病（Kennedy disease）Kennedy disease（Kennedy病）の項で用いているのと同じ区分である。

異常が意味すること

⚠️ X連鎖性のため、男性は病的アリルを1本持てば発症するが、女性は通常無症候性である。 36リピートを超えるヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 女性保因者は多くが無症候だが、筋痙攣muscle cramps 筋痙攣（muscle cramps）muscle cramps（筋痙攣） や軽度の振戦などの軽微な所見を呈することがある¹。この非対称性は、伸長したアンドロゲン受容体 androgen receptor アンドロゲン受容体（androgen receptor） androgen receptor（アンドロゲン受容体） の毒性がリガンド（テストステロン）依存性であるという機序、すなわち女性ではアンドロゲン濃度が低いため毒性が顕在化しにくいという理解と対応する。

⚠️ リピート数と発症年齢は逆相関 inverse correlation 逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関） するが、個人の発症年齢の予測には使えない。 CAGリピートCAG repeat CAGリピート（CAG repeat）CAG repeat（CAGリピート） 数は筋力低下・階段stairs; step (stepwise) 階段（stairs; step (stepwise)）stairs; step (stepwise)（階段） 昇降困難・車椅子wheelchair 車椅子（wheelchair）wheelchair（車椅子） 依存の各発症年齢と統計的に逆相関 inverse correlation 逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関） するものの、遺伝子型-表現型相関genotype-phenotype correlation 遺伝子型-表現型相関（genotype-phenotype correlation）genotype-phenotype correlation（遺伝子型-表現型相関） は臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） のばらつきの約60%しか説明できないため、測定したリピート数だけから特定の患者の発症時期・重症度・進行速度を言い当てることはできない¹。

💡 AR遺伝子のCAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 伸長は、ハンチントン病Huntington diseaseハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病）のHTT遺伝子など他のポリグルタミン polyglutamine ポリグルタミン（polyglutamine） polyglutamine（ポリグルタミン） 病と共通する「トリプレットリピート病」という枠組みに属する。 どの疾患でも、正常・境界域・浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） 低下・完全浸透complete penetrance 完全浸透（complete penetrance）complete penetrance（完全浸透） という区分でリピート数を読み、リピート数が多いほど発症が早まる傾向を示す点が共通する。

⚠️ 測定上の注意

• 体細胞モザイシズムsomatic mosaicism体細胞モザイシズム（somatic mosaicism）somatic mosaicism（体細胞モザイシズム）：リピート数は組織によってわずかに変動しうるため、末梢血で測定した値が唯一の絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な数値ではない。
• 境界域アリル（35、36〜37）の解釈：単独では確定的な判断ができず、必ず本人の臨床像と家族歴を併せて評価する。
• 針筋電図needle electromyography 針筋電図（needle electromyography）needle electromyography（針筋電図） など電気生理学的検査 electrophysiological study 電気生理学的検査（electrophysiological study） electrophysiological study（電気生理学的検査） は慢性脱神経 denervation 脱神経（denervation） denervation（脱神経） 所見を示すがALSと類似しうるため、CAGリピートCAG repeat CAGリピート（CAG repeat）CAG repeat（CAGリピート） 検査に代わる確定診断手段にはならない²。

発症前診断と遺伝カウンセリング

⚠️ X連鎖性であるため、発症前診断presymptomatic diagnosis発症前診断（presymptomatic diagnosis）presymptomatic diagnosis（発症前診断）・家族への遺伝カウンセリングが必須である。 血縁者blood relative 血縁者（blood relative）blood relative（血縁者） に対する発症前検査 presymptomatic testing 発症前検査（presymptomatic testing） presymptomatic testing（発症前検査） は病的アリルの有無を明らかにできるが、⚠️ 発症年齢・重症度・症状の種類・進行速度を正確に予測する用途には有用でない¹。無症候の血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） に検査を行う前には、この限界を含めて十分な遺伝カウンセリングを行う。母親を含む女性血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） にも保因者としての意義を説明する。

まとめ

• AR遺伝子CAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 検査は、AR遺伝子第1エクソンのCAGリピート CAG repeat CAGリピート（CAG repeat） CAG repeat（CAGリピート） 数をPCR法で数え、Kennedy病Kennedy diseaseKennedy病（Kennedy disease）Kennedy disease（Kennedy病）を確定診断するX連鎖性疾患の分子遺伝学的検査 molecular genetic testing 分子遺伝学的検査（molecular genetic testing） molecular genetic testing（分子遺伝学的検査） である。
• リピート数は正常（34以下）・意義不明（35）・浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） 低下（36〜37）・病的（38以上）の4区分で読む。
• 女性保因者は通常無症候性だが、軽微な所見を持つことがある。
• ⚠️ リピート数と発症年齢は逆相関 inverse correlation 逆相関（inverse correlation） inverse correlation（逆相関） するが、個人の発症年齢の予測には使えない（説明できるのは臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） のばらつきの約60%まで）。
• 発症前診断presymptomatic diagnosis発症前診断（presymptomatic diagnosis）presymptomatic diagnosis（発症前診断）・遺伝カウンセリングは必須だが、発症時期や重症度の予測には限界がある。
• ハンチントン病Huntington disease ハンチントン病（Huntington disease）Huntington disease（ハンチントン病） など他のポリグルタミン polyglutamine ポリグルタミン（polyglutamine） polyglutamine（ポリグルタミン） 病（トリプレットリピート病）と共通する枠組みに属する。