薬剤性心血管毒性とアントラサイクリン心毒性の予防

🧠 全体像：薬による心血管毒性は「心臓のどこが壊れるか（リズム・虚血・ポンプ機能pump functionポンプ機能（pump function）pump function（ポンプ機能）・弁・心膜）」と「血管で何が起こるか（血圧・血栓）」で分類できる。その機序の多くは、受容体やイオンチャネルへの本来の薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） が、場所や量を誤って行き過ぎたものである。だから薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） を知っていれば毒性は予測できる。抗がん薬、とくにアントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） は累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 量に依存して不可逆的な心筋障害を起こすため、起きてから治すより起こさない一次予防 primary prevention一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防）が治療の中心になる。

心血管毒性の全体像

flowchart TD
  A["薬剤性心血管毒性"] --> H["心臓への毒性"]
  A --> V["血管系への毒性"]
  H --> H1["リズム障害<br>徐脈性・頻脈性"]
  H --> H2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myocardial ischemia'>心筋虚血</span>"]
  H --> H3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='left ventricular dysfunction'>左室機能障害</span>・心不全<br>心筋炎を含む"]
  H --> H4["弁膜障害"]
  H --> H5["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pericardial disease'>心膜疾患</span>"]
  V --> V1["体血圧への影響<br>高血圧・低血圧"]
  V --> V2["肺高血圧"]
  V --> V3["血栓塞栓症<br>動脈・静脈"]

以下の表は、各病型の「既知の機序」と、その機序をもつ代表的な薬を対応させたものである¹。機序の欄の薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） を見て、手持ちの薬のどれが当てはまるかを考えられるようにしておく。

心臓への毒性

リズム障害

💡 同じ薬が徐脈にも頻脈にも入る。 Na⁺チャネル遮断 channel blockade チャネル遮断（channel blockade） channel blockade（チャネル遮断） 薬は伝導を遅らせて徐脈・ブロックを起こす一方、伝導遅延conduction delay 伝導遅延（conduction delay）conduction delay（伝導遅延） がリエントリー re-entry リエントリー（re-entry） re-entry（リエントリー） の足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） を作って心室頻拍 ventricular tachycardia, VT 心室頻拍（ventricular tachycardia, VT） ventricular tachycardia, VT（心室頻拍） を起こす。ジゴキシンは迷走神経を介して徐脈を、Na⁺/K⁺ポンプ阻害による細胞内Ca²⁺過負荷 overload 過負荷（overload） overload（過負荷） で撃発活動 triggered activity 撃発活動（triggered activity） triggered activity（撃発活動） を起こす。「作用が過ぎれば両方向に振れる」と理解する。hERG遮断によるQT延長と多形性心室頻拍 polymorphic ventricular tachycardia 多形性心室頻拍（polymorphic ventricular tachycardia） polymorphic ventricular tachycardia（多形性心室頻拍） の詳細は薬剤性QT延長で扱う。

心筋虚血

⚠️ β遮断薬と硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） は、虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） の治療薬であると同時に、急にやめると虚血を誘発する薬である。中止は漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） で行う。

左室機能障害・心不全

💡 I型・II型の区別は理解の枠組みとして有用だが、現行の欧州心臓病学会 European Society of Cardiology, ESC 欧州心臓病学会（European Society of Cardiology, ESC） European Society of Cardiology, ESC（欧州心臓病学会） の指針はがん治療関連心機能障害 cancer therapy-related cardiac dysfunction がん治療関連心機能障害（cancer therapy-related cardiac dysfunction） cancer therapy-related cardiac dysfunction（がん治療関連心機能障害） を左室駆出率left ventricular ejection fraction (LVEF)左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)）left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率）・ストレイン・心筋バイオマーカーcardiac biomarkers 心筋バイオマーカー（cardiac biomarkers）cardiac biomarkers（心筋バイオマーカー） で重症度分類 severity classification重症度分類（severity classification） severity classification（重症度分類）する方式をとる。抗HER2療法anti-HER2 therapy 抗HER2療法（anti-HER2 therapy）anti-HER2 therapy（抗HER2療法） でも、アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） を先に受けた心臓では障害が残ることがある。定義と重症度はがん治療関連心機能障害cancer therapy-related cardiac dysfunctionがん治療関連心機能障害（cancer therapy-related cardiac dysfunction）cancer therapy-related cardiac dysfunction（がん治療関連心機能障害）を参照。

⚠️ 免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） による心筋炎は頻度は低いが致死率が高く、投与開始後早期に多い。クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） の心筋炎も投与開始後数週間以内に多く、発熱・頻脈・トロポニンtroponin トロポニン（troponin）troponin（トロポニン） 上昇に注意する。

弁膜障害と心膜疾患

💡 5-HT2B受容体5-HT2B receptor 5-HT2B受容体（5-HT2B receptor）5-HT2B receptor（5-HT2B受容体） 刺激による弁膜症は、セロトニンを大量に分泌するカルチノイド心疾患carcinoid heart diseaseカルチノイド心疾患（carcinoid heart disease）carcinoid heart disease（カルチノイド心疾患）と同じ仕組みである。ここから、セロトニン系serotonergic system セロトニン系（serotonergic system）serotonergic system（セロトニン系） の薬で弁膜症と肺高血圧（次節）がそろって起こる理由が分かる。薬剤誘発性ループスdrug-induced lupus erythematosus, DILE 薬剤誘発性ループス（drug-induced lupus erythematosus, DILE）drug-induced lupus erythematosus, DILE（薬剤誘発性ループス） は薬剤誘発性ループスdrug-induced lupus erythematosus, DILE薬剤誘発性ループス（drug-induced lupus erythematosus, DILE）drug-induced lupus erythematosus, DILE（薬剤誘発性ループス）を参照。

血管系への毒性

体血圧への影響

⚠️ ホスホジエステラーゼ5阻害薬phosphodiesterase-5 inhibitor ホスホジエステラーゼ5阻害薬（phosphodiesterase-5 inhibitor）phosphodiesterase-5 inhibitor（ホスホジエステラーゼ5阻害薬） と硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） の併用は、どちらもcGMPを増やす方向に働くため（片方は合成を増やし、片方は分解を止める）、重篤な低血圧を起こす。表の「cGMP合成の促進」と「ホスホジエステラーゼphosphodiesterase (PDE) ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)）phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ） 5阻害」が同じ経路の上流と下流にあることから理解できる。

血栓塞栓症

静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の予防と治療は静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）、薬剤性血栓症drug-induced thrombosis 薬剤性血栓症（drug-induced thrombosis）drug-induced thrombosis（薬剤性血栓症） の総論 common features 総論（common features） common features（総論） は薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：血栓症を参照。

アントラサイクリン心毒性

なぜ心臓が壊れるのか

ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）に代表されるアントラサイクリン anthracycline アントラサイクリン（anthracycline） anthracycline（アントラサイクリン） は、腫瘍細胞ではトポイソメラーゼII topoisomerase II トポイソメラーゼII（topoisomerase II） topoisomerase II（トポイソメラーゼII） αを阻害して効くが、心筋細胞cardiomyocyte (cardiac myocyte) 心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)）cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞） ではトポイソメラーゼII topoisomerase II トポイソメラーゼII（topoisomerase II） topoisomerase II（トポイソメラーゼII） βに作用して障害を起こす。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anthracycline'>アントラサイクリン</span>"] --> B["心筋の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase II'>トポイソメラーゼII</span>βと結合"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quinone'>キノン</span>構造の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='redox cycling'>酸化還元サイクル</span><br>鉄との複合体形成"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbonyl reductase'>カルボニル還元酵素</span>による<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcohol metabolism'>アルコール代謝</span>物の生成"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span><br>ミトコンドリア機能の遺伝子発現低下"]
  C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactive oxygen species (ROS)'>活性酸素種</span>の産生<br>脂質・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative damage'>酸化障害</span>"]
  D --> G["Ca²⁺制御・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='iron metabolism'>鉄代謝</span>の障害"]
  E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiomyocyte (cardiac myocyte)'>心筋細胞</span>の死"]
  F --> H
  G --> H
  H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cumulative'>累積</span>量に依存した<br>不可逆的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='left ventricular dysfunction'>左室機能低下</span>・心不全"]

💡 心筋は抗酸化酵素 antioxidant enzymes 抗酸化酵素（antioxidant enzymes） antioxidant enzymes（抗酸化酵素） が少なく、ミトコンドリアが多く、ほとんど再生しない。そのため活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） とミトコンドリア障害 mitochondrial damage ミトコンドリア障害（mitochondrial damage） mitochondrial damage（ミトコンドリア障害） に弱く、失われた心筋細胞 cardiomyocyte (cardiac myocyte) 心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)） cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞） は戻らない。これが「累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 量依存・不可逆」の理由である。累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 量はドキソルビシン doxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン） 換算250 mg/m²を超えるとリスクが高まる²。

一次予防の戦略

一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） の戦略は、心臓の曝露を減らす（薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態））、心筋の障害経路を断つ（薬力学pharmacodynamics薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学））、危険な患者を事前に選ぶ（薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学））、心臓への負担を減らす（心血管予防）の4つに整理できる³。

💡 デクスラゾキサンdexrazoxane デクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン） は二重に効く。 アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） -鉄複合体の鉄を奪って活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） の発生源を断ち、さらに心筋のトポイソメラーゼII topoisomerase II トポイソメラーゼII（topoisomerase II） topoisomerase II（トポイソメラーゼII） βに先に結合して分解を促し、アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） が結合する標的そのものを減らす。

現行の推奨との対応

表の戦略のうち、現在ガイドラインで位置づけが与えられているのは次のものである。

表の「心血管薬の併用」が「根拠は限られるが概念的には推奨」とされていた部分は、この指針で高リスク群に限った考慮（クラスIIa）として整理された。一方、抗酸化物質antioxidant 抗酸化物質（antioxidant）antioxidant（抗酸化物質） は現在も推奨されていない。

⚠️ デクスラゾキサンdexrazoxane デクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン） の承認範囲は指針より狭いことがある。 米国の添付文書では、ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 量が300 mg/m²に達し、腫瘍制御のためにドキソルビシン doxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン） を継続する転移性乳癌 metastatic breast cancer 転移性乳癌（metastatic breast cancer） metastatic breast cancer（転移性乳癌） の女性が適応で、ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） 開始時からは使わない。小児の研究で急性骨髄性白血病 acute myeloid leukemia, AML急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML） acute myeloid leukemia, AML（急性骨髄性白血病）・骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） などの二次性悪性腫瘍 secondary malignancy 二次性悪性腫瘍（secondary malignancy） secondary malignancy（二次性悪性腫瘍） が報告され、小児には適応がない⁴。「二次がんはおおむね否定された」という評価と、添付文書上の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は分けて覚える。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anthracycline'>アントラサイクリン</span>投与の予定"] --> B["治療前評価<br>心電図・心エコー・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Biomarkers'>バイオマーカー</span><br>危険因子・既往・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cumulative'>累積</span>量"]
  B --> C{"心血管毒性のリスク"}
  C -->|"低〜中等度"| D["危険因子の是正<br>治療中のモニタリング"]
  C -->|"高〜超高"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardioprotection'>心保護</span>の追加を考慮<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme'>ACE</span>阻害薬/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II receptor blocker'>ARB</span>・β遮断薬・スタチン"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dexrazoxane'>デクスラゾキサン</span><br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liposomal formulation'>リポソーム製剤</span>を考慮"]
  D --> G["治療中・治療後の再評価<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='left ventricular ejection fraction (LVEF)'>左室駆出率</span>・ストレイン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='troponin'>トロポニン</span>"]
  F --> G
  G --> H{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac dysfunction'>心機能障害</span>が出現?"}
  H -->|"はい"| I["腫瘍循環器チームで<br>心不全治療と継続可否を判断"]
  H -->|"いいえ"| J["長期<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Follow-up Routines'>フォローアップ</span>"]

まとめ

• 薬剤性心血管毒性は、心臓（徐脈性・頻脈性不整脈tachyarrhythmia頻脈性不整脈（tachyarrhythmia）tachyarrhythmia（頻脈性不整脈）、心筋虚血myocardial ischemia心筋虚血（myocardial ischemia）myocardial ischemia（心筋虚血）、左室機能障害left ventricular dysfunction左室機能障害（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能障害）・心不全・心筋炎、弁膜障害、心膜疾患pericardial disease心膜疾患（pericardial disease）pericardial disease（心膜疾患））と血管（高血圧・低血圧・肺高血圧、動脈・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症））に分けて整理する。
• 機序の多くは受容体・チャネルへの薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） の延長である。Ca²⁺・Na⁺チャネル遮断 channel blockade チャネル遮断（channel blockade） channel blockade（チャネル遮断） やβ1遮断は徐脈と心機能低下、hERG遮断は頻脈性不整脈 tachyarrhythmia頻脈性不整脈（tachyarrhythmia） tachyarrhythmia（頻脈性不整脈）、5-HT2B刺激は弁膜症、セロトニン系serotonergic system セロトニン系（serotonergic system）serotonergic system（セロトニン系） は肺高血圧、COX-2COX-2（cyclooxygenase-2）阻害・VEGF阻害・赤血球造血erythropoiesis 赤血球造血（erythropoiesis）erythropoiesis（赤血球造血） 刺激薬・エストロゲンは血栓症を起こす。
• 抗がん薬の左室機能障害 left ventricular dysfunction 左室機能障害（left ventricular dysfunction） left ventricular dysfunction（左室機能障害） は、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 量依存で不可逆なI型（アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン））と、可逆的なことが多いII型（抗HER2療法anti-HER2 therapy 抗HER2療法（anti-HER2 therapy）anti-HER2 therapy（抗HER2療法） など）で対比できる。免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） とクロザピン clozapine クロザピン（clozapine） clozapine（クロザピン） は心筋炎を起こす。
• アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） 心毒性はトポイソメラーゼII topoisomerase II トポイソメラーゼII（topoisomerase II） topoisomerase II（トポイソメラーゼII） β、活性酸素種reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） と鉄、アルコール代謝alcohol metabolism アルコール代謝（alcohol metabolism）alcohol metabolism（アルコール代謝） 物を介し、累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 量（ドキソルビシンdoxorubicin ドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン） 換算250 mg/m²超）で危険が増す。
• 一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） は、緩徐投与・リポソーム製剤liposomal formulationリポソーム製剤（liposomal formulation）liposomal formulation（リポソーム製剤）、デクスラゾキサンdexrazoxaneデクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン）・類似体、薬理遺伝学pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学） 的スクリーニング、併存疾患comorbidity 併存疾患（comorbidity）comorbidity（併存疾患） の是正と心血管薬の併用の4系統。現行指針では高リスク例にACE阻害薬／ARB・β遮断薬・スタチン、デクスラゾキサンdexrazoxaneデクスラゾキサン（dexrazoxane）dexrazoxane（デクスラゾキサン）、リポソーム製剤liposomal formulation リポソーム製剤（liposomal formulation）liposomal formulation（リポソーム製剤） を考慮する（いずれもクラスIIa）。抗酸化物質antioxidant 抗酸化物質（antioxidant）antioxidant（抗酸化物質） は有効性が証明されていない。