Drug Atlas · B8 Antianginal drugs / 抗狭心症薬 · 必修
イバブラジン
ivabradine
- 分類
- Antianginal drugs / 抗狭心症薬
- 商品名（日本）
- コララン
- 商品名（EU）
- Procoralan
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B8: Drugs influencing the oxygen demand and oxygen supply of the heart. Drugs improving microcirculation
- 禁忌疾患
- 徐脈性不整脈（洞不全症候群・房室ブロック）
- 副作用
- めまい頭痛動悸光視症
- 相互作用
- クラリスロマイシンジルチアゼムベラパミル
- 対象疾患
- 体位性起立頻脈症候群不適切洞頻脈慢性冠症候群（安定狭心症）
- 原因となる疾患
- 徐脈性不整脈（洞不全症候群・房室ブロック）心房細動
🧠 全体像：抗狭心症薬 Antianginal drugs 抗狭心症薬（Antianginal drugs） Antianginal drugs（抗狭心症薬） の多く（β遮断薬・Ca拮抗薬）は心拍数と収縮力の両方を下げるが、イバブラジンivabradine イバブラジン（ivabradine）ivabradine（イバブラジン） は洞結節sinoatrial (SA) node 洞結節（sinoatrial (SA) node）sinoatrial (SA) node（洞結節） のIf（funny）電流だけを選択的に阻害し、収縮力にも血圧にも手を触れず心拍数だけを下げるという一点特化型の薬である。この「心拍数のみ」という性質が、β遮断薬が使えない・使い切れない患者への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 薬としての立ち位置と、洞調律sinus rhythm 洞調律（sinus rhythm）sinus rhythm（洞調律） でしか効かないという制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） の両方を生んでいる。
薬効群の中での位置づけ
狭心症治療薬は「需要↓・供給↑」の軸で5系統に整理できる。
| 系統 | 代表薬 | 血行動態への影響 | 効く条件 |
|---|---|---|---|
| ①硝酸薬 nitrates硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） | ニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン） | 前負荷↓（静脈拡張venodilation静脈拡張（venodilation）venodilation（静脈拡張）） | どの調律 rhythm 調律（rhythm） rhythm（調律） でも |
| ②β遮断薬 | メトプロロールmetoprololメトプロロール（metoprolol）metoprolol（メトプロロール） | 心拍・収縮力↓、血圧↓ | どの調律 rhythm 調律（rhythm） rhythm（調律） でも |
| ③Ca拮抗薬 | アムロジピンamlodipineアムロジピン（amlodipine）amlodipine（アムロジピン） | 後負荷afterload 後負荷（afterload）afterload（後負荷） ↓・冠拡張（一部は心拍も↓） | どの調律 rhythm 調律（rhythm） rhythm（調律） でも |
| ④If電流 funny current (If) If電流（funny current (If)） funny current (If)（If電流） 阻害 | イバブラジンivabradineイバブラジン（ivabradine）ivabradine（イバブラジン） | 心拍数のみ↓（収縮力・血圧は不変） | 洞調律sinus rhythm 洞調律（sinus rhythm）sinus rhythm（洞調律） でのみ有効 |
| ⑤代謝改善 | トリメタジジンtrimetazidineトリメタジジン（trimetazidine）trimetazidine（トリメタジジン） | 血行動態に影響しない | どの調律 rhythm 調律（rhythm） rhythm（調律） でも |
⭐ イバブラジンivabradine イバブラジン（ivabradine）ivabradine（イバブラジン） の最大の弱点は「心房細動になると効かない」こと。 If電流funny current (If) If電流（funny current (If)）funny current (If)（If電流） は洞結節 sinoatrial (SA) node 洞結節（sinoatrial (SA) node） sinoatrial (SA) node（洞結節） のペースメーカー pacemakers ペースメーカー（pacemakers） pacemakers（ペースメーカー） 電位を作る電流であり、心房細動では洞結節 sinoatrial (SA) node 洞結節（sinoatrial (SA) node） sinoatrial (SA) node（洞結節） が調律 rhythm 調律（rhythm） rhythm（調律） を決めていないため標的そのものが機能しない。この点は、心室拍数を直接落とすジゴキシンや非DHP系Ca拮抗薬 non-dihydropyridine calcium channel blocker 非DHP系Ca拮抗薬（non-dihydropyridine calcium channel blocker） non-dihydropyridine calcium channel blocker（非DHP系Ca拮抗薬） と対照的である。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ivabradine'>イバブラジン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinoatrial (SA) node'>洞結節</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pacemaker cell'>ペースメーカー細胞</span>の<br>HCN4チャネルへ結合"] --> B["If（funny）電流を選択的・use-dependentに阻害"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diastolic depolarization'>拡張期脱分極</span>の傾き(勾配)が緩やかになる"]
C --> D["次の活動電位に達するまでの時間が延びる"]
D --> E["心拍数のみが低下"]
E --> F["拡張期が延長し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coronary perfusion'>冠灌流</span>時間が増える"]
E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myocardial oxygen demand'>心筋酸素需要</span>↓（収縮力・血圧は不変）"]💡 HCN4チャネルは網膜の光受容体 photoreceptor 光受容体（photoreceptor） photoreceptor（光受容体） にも発現している。 イバブラジンivabradine イバブラジン（ivabradine）ivabradine（イバブラジン） がこれを軽度阻害すると、視野の一部が明るく見える「光視症photopsia光視症（photopsia）photopsia（光視症）」という特徴的な副作用を起こす——出題されやすい固有の副作用である。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 約40%（肝初回通過効果hepatic first-pass effect 肝初回通過効果（hepatic first-pass effect）hepatic first-pass effect（肝初回通過効果） を受ける）。食事で吸収がやや遅延するが空腹時服用は推奨されない（食後の方が血中濃度が安定） |
| 代謝 | CYP3A4により代謝（活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） N-デスメチル体 N-desmethyl metabolite N-デスメチル体（N-desmethyl metabolite） N-desmethyl metabolite（N-デスメチル体） を生成） |
| 半減期 | 約2時間（活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） により実効的な作用はやや長い） |
| 併用注意 | CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） で血中濃度が大きく変動する |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 慢性冠症候群chronic coronary syndrome (stable angina)慢性冠症候群（chronic coronary syndrome (stable angina)）chronic coronary syndrome (stable angina)（慢性冠症候群） | 慢性冠症候群chronic coronary syndrome (stable angina) 慢性冠症候群（chronic coronary syndrome (stable angina)）chronic coronary syndrome (stable angina)（慢性冠症候群） （安定狭心症stable angina安定狭心症（stable angina）stable angina（安定狭心症））で、洞調律sinus rhythm洞調律（sinus rhythm）sinus rhythm（洞調律）・安静時心拍数resting heart rate 安静時心拍数（resting heart rate）resting heart rate（安静時心拍数） が高い例。β遮断薬が禁忌・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） のとき、またはβ遮断薬への追加 |
| 慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全） | 洞調律sinus rhythm 洞調律（sinus rhythm）sinus rhythm（洞調律） かつ安静時心拍数 resting heart rate 安静時心拍数（resting heart rate） resting heart rate（安静時心拍数） が高いHFrEFHFrEF（heart failure with reduced ejection fraction）患者で、至適な心不全薬物療法（β遮断薬を含む）を行ってもなお心拍数が高い例への追加 |
⚠️ SIGNIFY試験（2014年）で、心不全のない安定冠動脈疾患 stable coronary artery disease 安定冠動脈疾患（stable coronary artery disease） stable coronary artery disease（安定冠動脈疾患） 患者のうち、労作性狭心症exertional angina 労作性狭心症（exertional angina）exertional angina（労作性狭心症） （CCS分類II度以上）を伴う集団で心血管死・心筋梗塞の複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） がわずかに増加したことが示され、これを受けて添付文書は「安静時心拍数resting heart rate 安静時心拍数（resting heart rate）resting heart rate（安静時心拍数） 75/分以上」など対象を絞る方向に改訂されている。漫然とした心拍数低下目的の投与ではなく、適応を絞って使う薬であることを理解しておく。
用法・用量
成人は1回5 mgを1日2回から開始し、治療反応（安静時心拍数resting heart rate安静時心拍数（resting heart rate）resting heart rate（安静時心拍数））を見ながら2週間以上の間隔で1回7.5 mgまで増量する。目標は安静時心拍数 resting heart rate 安静時心拍数（resting heart rate） resting heart rate（安静時心拍数） 50〜60/分程度。心拍数が50/分未満に低下した場合や徐脈症状が出た場合は減量・中止する。実際の用量は年齢・肝機能・併用薬で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：徐脈性不整脈Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） （洞不全症候群sick sinus syndrome (SSS)洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)）sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群）・房室ブロック）。If電流funny current (If) If電流（funny current (If)）funny current (If)（If電流） 阻害という機序上、既存の徐脈性不整脈 Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia） Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） を悪化させる
- 治療開始前の安静時心拍数 resting heart rate 安静時心拍数（resting heart rate） resting heart rate（安静時心拍数） が低すぎる例（目安70/分未満）では推奨されない
- 急性非代償性心不全acute decompensated heart failure急性非代償性心不全（acute decompensated heart failure）acute decompensated heart failure（急性非代償性心不全）、重度低血圧、重度肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） でも避ける
- ⚠️ ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）・ジルチアゼムdiltiazem ジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム） との併用は禁忌。 どちらもCYP3A4を中等度阻害してイバブラジン ivabradine イバブラジン（ivabradine） ivabradine（イバブラジン） の血中濃度を上げるうえ、それ自体が心拍数を下げる作用を持つため、過度の徐脈を招く
- ⚠️ クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） など強いCYP3A4阻害薬との併用でイバブラジン ivabradine イバブラジン（ivabradine） ivabradine（イバブラジン） の血中濃度が大きく上昇し、徐脈が増強される。 アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・HIVHIV（human immunodeficiency virus）プロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） なども同様の注意を要する
- QT延長のリスクがある薬剤との併用では、徐脈がQT関連不整脈のリスクを増幅しうる点に注意
- 心房細動が出現・移行した場合は薬効の前提（洞調律sinus rhythm洞調律（sinus rhythm）sinus rhythm（洞調律））が崩れるため治療の見直しを要する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 光視症photopsia 光視症（photopsia）photopsia（光視症） （phosphene、視野の一部が明るく見える一過性の症状）——本剤に特徴的 |
| 注意 | 徐脈、めまい、頭痛、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）（期外収縮premature contraction 期外収縮（premature contraction）premature contraction（期外収縮） に伴うもの） |
| 重篤・まれ | 高度徐脈、房室ブロック、心房細動（機序上の逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） なリスクとして知られる） |
まとめ
- 洞結節sinoatrial (SA) node 洞結節（sinoatrial (SA) node）sinoatrial (SA) node（洞結節） のHCN4チャネル（If/funny電流）を選択的に阻害し、収縮力・血圧に影響せず心拍数のみを下げる唯一の抗狭心症薬 Antianginal drugs抗狭心症薬（Antianginal drugs） Antianginal drugs（抗狭心症薬）。
- 洞調律sinus rhythm 洞調律（sinus rhythm）sinus rhythm（洞調律） でしか効かない。 心房細動になると標的そのものが機能しなくなる。
- 適応は慢性冠症候群 chronic coronary syndrome (stable angina) 慢性冠症候群（chronic coronary syndrome (stable angina)） chronic coronary syndrome (stable angina)（慢性冠症候群） （β遮断薬が使えない/効果不十分な例）と、洞調律sinus rhythm洞調律（sinus rhythm）sinus rhythm（洞調律）・頻脈のHFrEFへの追加治療。
- 特徴的な副作用は光視症 photopsia 光視症（photopsia） photopsia（光視症） （HCN4が網膜にも発現するため）。
- ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）・ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム）・クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） などCYP3A4を阻害し徐脈を増強する薬との併用は禁忌。
- SIGNIFY試験を受け、漫然とした心拍数低下目的ではなく適応を絞って使う薬である。