硝酸イソソルビド

🧠 全体像：硝酸イソソルビド isosorbide dinitrate 硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate） isosorbide dinitrate（硝酸イソソルビド） は、肝初回通過効果hepatic first-pass effect 肝初回通過効果（hepatic first-pass effect）hepatic first-pass effect（肝初回通過効果） で大部分が脱ニトロ化 denitration 脱ニトロ化（denitration） denitration（脱ニトロ化） され、生じた一硝酸体 mononitrate 一硝酸体（mononitrate） mononitrate（一硝酸体） が実際の作用を担う「親化合物parent compound親化合物（parent compound）parent compound（親化合物）」である。経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が20%程度しかないという弱点を、舌下・スプレー・静注・貼付という初回通過first-pass 初回通過（first-pass）first-pass（初回通過） を迂回する剤形の豊富さで補ってきた。同じ骨格でもイソソルビドモノニトラートisosorbid-mononitrateイソソルビドモノニトラート（isosorbid-mononitrate）isosorbid-mononitrate（イソソルビドモノニトラート）が「代謝の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を消して慢性期に安定して効かせる」設計であるのに対し、二硝酸体dinitrate 二硝酸体（dinitrate）dinitrate（二硝酸体） は発作時ictal 発作時（ictal）ictal（発作時） から慢性期まで一つの成分で剤形を選べるのが持ち味。そして硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） の中で唯一、ヒドララジンhydralazine ヒドララジン（hydralazine）hydralazine（ヒドララジン） との固定用量併用として心不全の予後改善が証明された薬でもある。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 一硝酸体mononitrate 一硝酸体（mononitrate）mononitrate（一硝酸体） は二硝酸体 dinitrate 二硝酸体（dinitrate） dinitrate（二硝酸体） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） である。 2剤の設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） の違いはどこで代謝の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を引き受けるか——親化合物 parent compound 親化合物（parent compound） parent compound（親化合物） を投与して肝に任せるか、代謝後の分子を直接投与するかにある。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isosorbide dinitrate'>硝酸イソソルビド</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dinitrate'>二硝酸体</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"]
    A --> C["舌下・スプレー・静注・貼付"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic first-pass effect'>肝初回通過効果</span>で大部分が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='denitration'>脱ニトロ化</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><br>2-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mononitrate'>一硝酸体</span>・5-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mononitrate'>一硝酸体</span>"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='first-pass'>初回通過</span>を迂回し<br>未変化体が直接循環へ"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in vivo'>生体内</span>でNOを遊離"]
    F --> G
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='soluble guanylyl cyclase'>可溶性グアニル酸シクラーゼ</span>を活性化"]
    H --> I["細胞内cGMPが上昇"]
    I --> J["静脈系優位の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle relaxation'>血管平滑筋弛緩</span>"]
    J --> K["前負荷が低下し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='myocardial oxygen demand'>心筋酸素需要</span>が減る"]

💡 この図が禁忌の理由をそのまま説明する。 PDE5PDE5（phosphodiesterase type 5）阻害薬はcGMPの分解を止め、本剤はcGMPの産生を促す。同じ物質を両側から押し上げるため降圧作用 antihypertensive effect 降圧作用（antihypertensive effect） antihypertensive effect（降圧作用） が破局的に増強される——添付文書もこの機序を根拠に挙げる²。

薬物動態

⭐ 「半減期1時間の薬がなぜ数時間効くのか」の答えが活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） である。 舌下では未変化体の血中濃度が経口の約6倍になる²——同じ錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） でも投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） で薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） が別物になる。

適応

⭐ ヒドララジンhydralazineヒドララジン（hydralazine）hydralazine（ヒドララジン）との固定用量併用（A-HeFT試験）は硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） で唯一の予後改善エビデンスである。 NYHA III度・IV度で心室が拡大した黒人患者1,050例を標準治療に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） した試験で、プラセボ群の死亡率が有意に高かったため早期中止となった（10.2%対6.2%、P=0.02）。全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） は43%減少（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.57）、心不全による初回入院は16.4%対22.4%（相対33%減）であった³。

用法・用量

日本の添付文書では、経口は1回5〜10mgを1日3〜4回、舌下は狭心発作 anginal attack 狭心発作（anginal attack） anginal attack（狭心発作） 時に1回5〜10mg（発作時ictal 発作時（ictal）ictal（発作時） 以外は1回5〜10mgを1日3〜4回）である²。心不全に対するヒドララジン hydralazine ヒドララジン（hydralazine） hydralazine（ヒドララジン） との固定用量併用は、ヒドララジンhydralazine ヒドララジン（hydralazine）hydralazine（ヒドララジン） 37.5mg・硝酸イソソルビドisosorbide dinitrate 硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate）isosorbide dinitrate（硝酸イソソルビド） 20mgを1日3回から開始し、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を見て最大75mg/40mgを1日3回まで増量する⁴。実際の用量は製剤・適応で変わるため添付文書で確認する。

⚠️ 耐性を避ける休薬時間 drug-free interval (nitrate-free interval) 休薬時間（drug-free interval (nitrate-free interval)） drug-free interval (nitrate-free interval)（休薬時間） は用量が大きいほど長く要る。 1日40mgでは12時間、80mgでは18時間、120mgでは24時間の空白が必要とされる¹。等間隔に割り付けると血中濃度の谷間が消え、数日で効果が減弱する。

禁忌・注意

• ⚠️ PDE5阻害薬（シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）・タダラフィルtadalafilタダラフィル（tadalafil）tadalafil（タダラフィル）・バルデナフィルvardenafilバルデナフィル（vardenafil）vardenafil（バルデナフィル））およびグアニル酸シクラーゼ刺激薬 guanylate cyclase stimulator グアニル酸シクラーゼ刺激薬（guanylate cyclase stimulator） guanylate cyclase stimulator（グアニル酸シクラーゼ刺激薬） （リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト））を投与中の患者は禁忌。 重篤な低血圧を招く。投与前に服用していないことを確認し、投与中および投与後も服用しないよう指導する²
• 禁忌（添付文書）：重篤な低血圧・心原性ショックcardiogenic shock, CS心原性ショック（cardiogenic shock, CS）cardiogenic shock, CS（心原性ショック）、閉塞隅角緑内障angle-closure glaucoma閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma）angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障）（眼圧上昇elevated intraocular pressure眼圧上昇（elevated intraocular pressure）elevated intraocular pressure（眼圧上昇））、頭部外傷head injury (head trauma) 頭部外傷（head injury (head trauma)）head injury (head trauma)（頭部外傷） または脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血）（頭蓋内圧上昇raised intracranial pressure頭蓋内圧上昇（raised intracranial pressure）raised intracranial pressure（頭蓋内圧上昇））、高度な貧血、硝酸nitric acid硝酸（nitric acid）nitric acid（硝酸）・亜硝酸エステルnitrite ester 亜硝酸エステル（nitrite ester）nitrite ester（亜硝酸エステル） 系薬剤への過敏症の既往²
• ⚠️ 前負荷に依存している循環では危険。 右室梗塞right ventricular infarction 右室梗塞（right ventricular infarction）right ventricular infarction（右室梗塞） （急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）の一型）では前負荷低下で右室拍出がさらに落ち、閉塞性肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）では左室容積が減って流出路閉塞が悪化する¹。重症大動脈弁狭窄症aortic stenosis大動脈弁狭窄症（aortic stenosis）aortic stenosis（大動脈弁狭窄症）も同じ理由で危険

副作用

まとめ

• 初回通過効果first-pass effect 初回通過効果（first-pass effect）first-pass effect（初回通過効果） を受ける親化合物parent compound親化合物（parent compound）parent compound（親化合物）で、活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） の一硝酸体 mononitrate 一硝酸体（mononitrate） mononitrate（一硝酸体） が効果を支える。経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） は約20%。
• 舌下・スプレー・経口・徐放sustained-release (extended-release)徐放（sustained-release (extended-release)）sustained-release (extended-release)（徐放）・貼付・静注と剤形が広い。一硝酸体mononitrate 一硝酸体（mononitrate）mononitrate（一硝酸体） は経口専用で慢性期に特化する。
• 日本の効能・効果は狭心症・心筋梗塞など虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）。経口は1回5〜10mgを1日3〜4回、舌下は発作時 ictal 発作時（ictal） ictal（発作時） に1回5〜10mg。
• ヒドララジンhydralazine ヒドララジン（hydralazine）hydralazine（ヒドララジン） との固定用量併用（A-HeFT試験）が硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） で唯一の予後改善エビデンス。37.5mg/20mgを1日3回から最大75mg/40mgを1日3回まで。
• ⚠️ PDE5阻害薬・リオシグアトriociguat リオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト） との併用は禁忌。 cGMPの産生促進と分解抑制が重なる。
• 前負荷依存の循環（右室梗塞right ventricular infarction右室梗塞（right ventricular infarction）right ventricular infarction（右室梗塞）・閉塞性肥大型心筋症hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM)閉塞性肥大型心筋症（hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM)）hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM)（閉塞性肥大型心筋症）・重症大動脈弁狭窄症 aortic stenosis大動脈弁狭窄症（aortic stenosis） aortic stenosis（大動脈弁狭窄症））では危険。休薬時間drug-free interval (nitrate-free interval) 休薬時間（drug-free interval (nitrate-free interval)）drug-free interval (nitrate-free interval)（休薬時間） は用量に応じ12〜24時間要る。