Drug Atlas · B8 Antianginal drugs / 抗狭心症薬 · 必修
イソソルビドモノニトラート
isosorbide mononitrate
🧠 全体像：イソソルビドモノニトラート isosorbid-mononitrate イソソルビドモノニトラート（isosorbid-mononitrate） isosorbid-mononitrate（イソソルビドモノニトラート） は、硝酸イソソルビドisosorbide dinitrate 硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate）isosorbide dinitrate（硝酸イソソルビド） （二硝酸体dinitrate二硝酸体（dinitrate）dinitrate（二硝酸体））が肝臓で代謝されてできる活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） そのものを薬として使う発想の薬である。だからこそ肝初回通過効果hepatic first-pass effect 肝初回通過効果（hepatic first-pass effect）hepatic first-pass effect（肝初回通過効果） を受けず経口バイオアベイラビリティ oral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability） oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が高く、ニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン）より長い半減期を持つ。この「経口で確実に効く・長く効く」性質が、急性発作用ではなく慢性期の発作予防 prophylaxis against attacks 発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防） 薬という役割を決めている。
薬効群の中での位置づけ
硝酸薬nitrates 硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬） 3剤はいずれもNO供与体 nitric oxide donor NO供与体（nitric oxide donor） nitric oxide donor（NO供与体） だが、血中にとどまる時間の長さで役割が分かれる。
| 薬剤 | 特徴 | 使いどころ |
|---|---|---|
| ニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン） | 半減期約1〜3分。経口不可（初回通過first-pass 初回通過（first-pass）first-pass（初回通過） 大）。舌下・スプレー・静注・貼付 | 急性発作の第一選択、ACS・急性心不全acute HF 急性心不全（acute HF）acute HF（急性心不全） のIV |
| イソソルビドモノニトラートisosorbid-mononitrateイソソルビドモノニトラート（isosorbid-mononitrate）isosorbid-mononitrate（イソソルビドモノニトラート） | 硝酸イソソルビドisosorbide dinitrate 硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate）isosorbide dinitrate（硝酸イソソルビド） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） そのもの→初回通過first-pass 初回通過（first-pass）first-pass（初回通過） を受けず経口バイオアベイラビリティ oral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability） oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が高い。半減期約4〜5時間 | 慢性期の発作予防 prophylaxis against attacks 発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防） （内服） |
| モルシドミンmolsidomineモルシドミン（molsidomine）molsidomine（モルシドミン） | プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） →SIN-1が非酵素的 non-enzymatic 非酵素的（non-enzymatic） non-enzymatic（非酵素的） にNOを遊離（ALDH2非依存） | 硝酸薬nitrates 硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬） で耐性が問題になる例の代替 |
💡 硝酸イソソルビドisosorbide dinitrate 硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate）isosorbide dinitrate（硝酸イソソルビド） （二硝酸体dinitrate二硝酸体（dinitrate）dinitrate（二硝酸体））は肝臓で脱ニトロ化 denitration 脱ニトロ化（denitration） denitration（脱ニトロ化） されモノニトラート（一硝酸体mononitrate一硝酸体（mononitrate）mononitrate（一硝酸体）、活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物））になって初めて長く効く。最初からモノニトラート自体を投与すれば、個人差individual variation 個人差（individual variation）individual variation（個人差） の大きい肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） のばらつきを経ずに済み、血中濃度が予測しやすくなる——これがモノニトラート製剤が開発された理由である。
機序
NO供与体nitric oxide donor NO供与体（nitric oxide donor）nitric oxide donor（NO供与体） としての基本機序 core mechanism 基本機序（core mechanism） core mechanism（基本機序） はニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン）と共通で、NO→可溶性グアニル酸シクラーゼ soluble guanylyl cyclase 可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylyl cyclase） soluble guanylyl cyclase（可溶性グアニル酸シクラーゼ） 活性化→cGMP↑→ミオシン軽鎖脱リン酸化 myosin light chain dephosphorylation ミオシン軽鎖脱リン酸化（myosin light chain dephosphorylation） myosin light chain dephosphorylation（ミオシン軽鎖脱リン酸化） を介して血管平滑筋 vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle） vascular smooth muscle（血管平滑筋） （主に静脈系）を弛緩させ、前負荷を下げて心筋酸素需要 myocardial oxygen demand 心筋酸素需要（myocardial oxygen demand） myocardial oxygen demand（心筋酸素需要） を減らす。
⚠️ 同じ硝酸エステル nitrate ester 硝酸エステル（nitrate ester） nitrate ester（硝酸エステル） 構造を持つため耐性（tolerance）は生じる。 慢性内服で漫然と血中濃度を維持すると数日で効果が減弱するため、1日2回投与でも朝・昼の非対称な間隔（例：7時・15時）にして夜間に自然な休薬時間 drug-free interval (nitrate-free interval) 休薬時間（drug-free interval (nitrate-free interval)） drug-free interval (nitrate-free interval)（休薬時間） を作るか、1日1回の徐放製剤を使うことで血中濃度の谷間 nitrate-free interval 谷間（nitrate-free interval） nitrate-free interval（谷間） を確保する。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 高い（約90〜100%）。硝酸イソソルビドisosorbide dinitrate 硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate）isosorbide dinitrate（硝酸イソソルビド） と異なり肝初回通過をほぼ受けない |
| 分布 | 良好、中枢を含め広く分布 |
| 代謝 | 肝臓でグルクロン酸抱合 glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合）・脱ニトロ化denitration 脱ニトロ化（denitration）denitration（脱ニトロ化） により不活性化 |
| 半減期 | 約4〜5時間（ニトログリセリンglyceryl trinitrate ニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン） より明らかに長い） |
| 製剤 | 速放錠immediate-release tablet 速放錠（immediate-release tablet）immediate-release tablet（速放錠） （1日2回、非対称投与）・徐放錠extended-release tablet 徐放錠（extended-release tablet）extended-release tablet（徐放錠） （1日1回） |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 循環器 | 慢性冠症候群chronic coronary syndrome (stable angina) 慢性冠症候群（chronic coronary syndrome (stable angina)）chronic coronary syndrome (stable angina)（慢性冠症候群） （安定狭心症stable angina安定狭心症（stable angina）stable angina（安定狭心症））の発作予防 prophylaxis against attacks 発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防） （長時間作用型として内服） |
| 消化器（適応外） | アカラシアachalasiaアカラシア（achalasia）achalasia（アカラシア）で下部食道括約筋圧 lower esophageal sphincter pressure 下部食道括約筋圧（lower esophageal sphincter pressure） lower esophageal sphincter pressure（下部食道括約筋圧） を薬理学的に下げる目的の限定的な選択肢。効果は乏しく、内視鏡治療endoscopic treatment内視鏡治療（endoscopic treatment）endoscopic treatment（内視鏡治療）・手術が行えない場合にとどまる |
急性発作そのものを止める効果は乏しく、その役割はニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン）が担う。
用法・用量
経口で1日1〜2回。速放製剤は耐性を避けるため朝・昼など非対称な間隔で投与し、夜間に自然な休薬時間 drug-free interval (nitrate-free interval) 休薬時間（drug-free interval (nitrate-free interval)） drug-free interval (nitrate-free interval)（休薬時間） を作る。徐放製剤は1日1回朝投与が基本。実際の用量は症状の程度・併用薬・血圧で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重症大動脈弁狭窄症aortic stenosis大動脈弁狭窄症（aortic stenosis）aortic stenosis（大動脈弁狭窄症）、閉塞性肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）（前負荷低下により固定された心拍出量が保てず失神・低血圧を招きうる）
- ⚠️ PDE5PDE5（phosphodiesterase type 5）阻害薬（シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）・タダラフィルtadalafilタダラフィル（tadalafil）tadalafil（タダラフィル）など）との併用は絶対禁忌 absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌）。 cGMP経路の別段階を重ねて強め、重篤な低血圧を招く
- 循環血液量減少hypovolemia 循環血液量減少（hypovolemia）hypovolemia（循環血液量減少） では低血圧が増強される
- ⭐ 耐性を避けるための休薬時間 nitrate-free interval休薬時間（nitrate-free interval） nitrate-free interval（休薬時間）は硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） 全体で共通の高頻度ポイント
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 頭痛（血管拡張性vasodilatory血管拡張性（vasodilatory）vasodilatory（血管拡張性）。治療開始時に多く、継続で軽減することが多い） |
| 注意 | 低血圧・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）、めまい、顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮） |
| 重篤・まれ | PDE5阻害薬併用時の高度低血圧 |
まとめ
- 硝酸イソソルビドisosorbide dinitrate 硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate）isosorbide dinitrate（硝酸イソソルビド） の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） そのものを製剤化した薬。肝初回通過を受けず経口バイオアベイラビリティ oral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability） oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が高い。
- 半減期約4〜5時間とニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン）より長く、慢性期の発作予防 prophylaxis against attacks発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防）に用いる。急性発作にはニトログリセリン glyceryl trinitrate ニトログリセリン（glyceryl trinitrate） glyceryl trinitrate（ニトログリセリン） を使う。
- 機序はNO→cGMP↑を介する静脈拡張 venodilation 静脈拡張（venodilation） venodilation（静脈拡張） で前負荷を下げる点で硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） に共通。
- 慢性内服では耐性が生じるため、非対称投与や徐放製剤で休薬時間 drug-free interval (nitrate-free interval) 休薬時間（drug-free interval (nitrate-free interval)） drug-free interval (nitrate-free interval)（休薬時間） を確保する。
- PDE5阻害薬との併用は絶対禁忌 absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌）。重症大動脈弁狭窄症 aortic stenosis大動脈弁狭窄症（aortic stenosis） aortic stenosis（大動脈弁狭窄症）・閉塞性肥大型心筋症hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM) 閉塞性肥大型心筋症（hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM)）hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM)（閉塞性肥大型心筋症） も禁忌。
- 頭痛が最も多い副作用。