フェンフルラミン

🧠 全体像：フェンフルラミンを理解する鍵は薬理よりも履歴にある。成人の体重減少治療薬（フェンテルミンphentermineフェンテルミン（phentermine）phentermine（フェンテルミン）との併用、いわゆる「フェンフェン」として広く使われた）として登録されていたが、心臓弁膜症valvular heart disease心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症）・肺動脈性肺高血圧症pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症）との関連が判明し1997年に市場から撤退した¹。その同じ分子が、2020年前後により低用量の抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）としてDravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）・Lennox-Gastaut症候群に再登場している¹。この「撤退した薬の再登場」という経緯そのものが、⚠️ 定期的な心エコー検査による監視が承認条件approval conditions承認条件（approval conditions）approval conditions（承認条件）（REMSプログラム）に組み込まれている理由であり、この薬の安全性プロファイルの中心に位置づく。

薬効群の中での位置づけ

Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）でバルプロ酸・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）に反応不十分な場合の代替の第二選択薬Second-line drugs：QAPL第二選択薬（Second-line drugs：QAPL）Second-line drugs：QAPL（第二選択薬）として、スティリペントールstiripentolスティリペントール（stiripentol）stiripentol（スティリペントール）・カンナビジオールと並ぶ。

⭐ 抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）の中で心エコーによる定期監視が義務づけられている薬はフェンフルラミンだけ。 同じDravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）の治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）肢でも、モニタリングすべき臓器がまったく違う点がこの薬を特徴づける。

機序

flowchart TD
    A["フェンフルラミンを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic terminal'>シナプス前終末</span>からの<br>セロトニン遊離を促進"]
    A --> C["代謝物ノルフェンフルラミンが<br>セロトニン5-HT2受容体（5-HT2B/2C等）に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agonism'>直接作動</span>"]
    A --> D["σ1受容体の調節にも関与"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>のセロトニン濃度上昇"]
    C --> E
    E --> F["抑制性ネットワークの活性化を介し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='seizure threshold'>発作閾値</span>が上昇（抗けいれん効果）"]
    C -.->|"5-HT2B受容体は心臓弁膜の線維芽細胞にも発現"| G["⚠️心臓弁の線維性肥厚"]
    C -.->|"肺血管の5-HT2B受容体刺激"| H["⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary arterial hypertension (PAH)'>肺動脈性肺高血圧症</span>"]

💡 抗けいれん効果を生む標的（5-HT2受容体）と、心毒性を生む標的が同じ受容体ファミリーである点が、この薬の安全性上の宿命を説明する。 5-HT2B受容体は脳だけでなく心臓弁の間質細胞stromal cell間質細胞（stromal cell）stromal cell（間質細胞）・肺血管平滑筋vascular smooth muscle血管平滑筋（vascular smooth muscle）vascular smooth muscle（血管平滑筋）にも発現しており、慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）な刺激が弁の線維性肥厚や肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）につながりうる²。1990年代の食欲抑制薬appetite suppressant食欲抑制薬（appetite suppressant）appetite suppressant（食欲抑制薬）としての使用でこの心毒性が顕在化し市場撤退に至った経緯があるため、抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）として再導入された現在も心エコーによる定期監視が外せない。

薬物動態

適応

用法・用量

⚠️ スティリペントールstiripentolスティリペントール（stiripentol）stiripentol（スティリペントール）併用の有無で用量上限が変わる。

• スティリペントールstiripentolスティリペントール（stiripentol）stiripentol（スティリペントール）併用時：1日0.2 mg/kgで開始し、1日0.4 mg/kg（1日総量17 mg）を超えない範囲で漸増する²³。
• スティリペントールstiripentolスティリペントール（stiripentol）stiripentol（スティリペントール）非併用時：1日0.2 mg/kgで開始し、1日0.7 mg/kg（1日総量26 mg）を超えない範囲で漸増する²³。
• いずれも通常1日2回に分けて投与し、週単位で有効性・忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を見ながら増量する²。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者、モノアミン酸化酵素阻害薬monoamine oxidase inhibitorモノアミン酸化酵素阻害薬（monoamine oxidase inhibitor）monoamine oxidase inhibitor（モノアミン酸化酵素阻害薬）（セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）・ラサギリンrasagilinラサギリン（rasagilin）rasagilin（ラサギリン）・サフィナミド等）の投与中又は投与中止後14日以内の患者²³
• ⚠️ 心臓弁膜症valvular heart disease心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症）・肺動脈性肺高血圧症pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症）のリスクがあり、投与開始前及び投与期間中は定期的な心エコー検査を実施し、循環器を専門とする医師medical doctor医師（medical doctor）medical doctor（医師）と連携する。 米国ではREMSプログラム下でのみ処方・調剤でき、投与中は6か月ごと、最終投与後も3〜6か月後に心エコー評価を行う²³
• 肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）・弁膜症の既往・合併がある患者では特に慎重な評価を要する
• スティリペントールstiripentolスティリペントール（stiripentol）stiripentol（スティリペントール）併用時は用量上限が下がるため、併用薬の変更時は用量を再確認する

副作用

まとめ

• フェンフルラミンはセロトニン遊離促進と5-HT2受容体への直接作動agonism直接作動（agonism）agonism（直接作動）、σ1受容体調節により抗けいれん効果を発揮する。
• 1990年代に食欲抑制薬appetite suppressant食欲抑制薬（appetite suppressant）appetite suppressant（食欲抑制薬）として使われ、心臓弁膜症valvular heart disease心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症）・肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）のため市場撤退した薬が、低用量の抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）として再導入されたという経緯が安全性プロファイルの中心にある。
• Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）・Lennox-Gastaut症候群の発作に対する併用療法として承認されており、⚠️ 投与前・投与中の定期的な心エコー検査が承認条件approval conditions承認条件（approval conditions）approval conditions（承認条件）である。
• スティリペントールstiripentolスティリペントール（stiripentol）stiripentol（スティリペントール）併用時は用量上限が下がる（非併用時1日0.7 mg/kg・26 mg上限に対し、併用時は1日0.4 mg/kg・17 mg上限）。
• 禁忌はモノアミン酸化酵素阻害薬monoamine oxidase inhibitorモノアミン酸化酵素阻害薬（monoamine oxidase inhibitor）monoamine oxidase inhibitor（モノアミン酸化酵素阻害薬）の投与中又は中止後14日以内。