フェンフルラミン

🧠 全体像：フェンフルラミン fenfluramine フェンフルラミン（fenfluramine） fenfluramine（フェンフルラミン） を理解する鍵は薬理よりも履歴にある。成人の体重減少治療薬 weight-loss drug 体重減少治療薬（weight-loss drug） weight-loss drug（体重減少治療薬） （フェンテルミンphentermine フェンテルミン（phentermine）phentermine（フェンテルミン） との併用、いわゆる「フェンフェン」として広く使われた）として登録されていたが、心臓弁膜症valvular heart disease心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症）・肺動脈性肺高血圧症pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症） との関連が判明し1997年に市場から撤退した¹。その同じ分子が、2020年前後により低用量の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） としてDravet症候群 Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群）・Lennox-Gastaut症候群Lennox-Gastaut syndrome Lennox-Gastaut症候群（Lennox-Gastaut syndrome）Lennox-Gastaut syndrome（Lennox-Gastaut症候群） に再登場している¹。この「撤退した薬の再登場」という経緯そのものが、⚠️ 定期的な心エコー検査 echocardiography 心エコー検査（echocardiography） echocardiography（心エコー検査） による監視が承認条件 approval conditions 承認条件（approval conditions） approval conditions（承認条件） （REMSREMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）プログラム）に組み込まれている理由であり、この薬の安全性プロファイルの中心に位置づく。

薬効群の中での位置づけ

Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）でバルプロ酸・クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）に反応不十分な場合の代替の第二選択薬 Second-line drugs：QAPL 第二選択薬（Second-line drugs：QAPL） Second-line drugs：QAPL（第二選択薬） として、スチリペントールstiripentolスチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール）・カンナビジオールcannabidiol カンナビジオール（cannabidiol）cannabidiol（カンナビジオール） と並ぶ。

⭐ 抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） の中で心エコーによる定期監視が義務づけられている薬はフェンフルラミン fenfluramine フェンフルラミン（fenfluramine） fenfluramine（フェンフルラミン） だけ。 同じDravet症候群 Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群） の治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢でも、モニタリングすべき臓器がまったく違う点がこの薬を特徴づける。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fenfluramine'>フェンフルラミン</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic terminal'>シナプス前終末</span>からの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='serotonin release'>セロトニン遊離</span>を促進"]
    A --> C["代謝物<span class='jp-term jp-term-diagram' title='norfenfluramine'>ノルフェンフルラミン</span>が<br>セロトニン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-HT2 receptor'>5-HT2受容体</span>（5-HT2B/2C等）に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agonism'>直接作動</span>"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sigma-1 receptor'>σ1受容体</span>の調節にも関与"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>のセロトニン濃度上昇"]
    C --> E
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibitory network'>抑制性ネットワーク</span>の活性化を介し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='seizure threshold'>発作閾値</span>が上昇（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anticonvulsant effect'>抗けいれん効果</span>）"]
    C -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-HT2B receptor'>5-HT2B受容体</span>は心臓弁膜の線維芽細胞にも発現"| G["⚠️心臓弁の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrous thickening'>線維性肥厚</span>"]
    C -.->|"肺血管の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-HT2B receptor'>5-HT2B受容体</span>刺激"| H["⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary arterial hypertension (PAH)'>肺動脈性肺高血圧症</span>"]

💡 抗けいれん効果anticonvulsant effect 抗けいれん効果（anticonvulsant effect）anticonvulsant effect（抗けいれん効果） を生む標的（5-HT2受容体5-HT2 receptor5-HT2受容体（5-HT2 receptor）5-HT2 receptor（5-HT2受容体））と、心毒性を生む標的が同じ受容体ファミリーである点が、この薬の安全性上の宿命を説明する。 5-HT2B受容体5-HT2B receptor 5-HT2B受容体（5-HT2B receptor）5-HT2B receptor（5-HT2B受容体） は脳だけでなく心臓弁の間質細胞 stromal cell間質細胞（stromal cell） stromal cell（間質細胞）・肺血管平滑筋pulmonary vascular smooth muscle 肺血管平滑筋（pulmonary vascular smooth muscle）pulmonary vascular smooth muscle（肺血管平滑筋） にも発現しており、慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） な刺激が弁の線維性肥厚 fibrous thickening 線維性肥厚（fibrous thickening） fibrous thickening（線維性肥厚） や肺高血圧症 pulmonary hypertension, PH 肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH） pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症） につながりうる²。1990年代の食欲抑制薬 appetite suppressant 食欲抑制薬（appetite suppressant） appetite suppressant（食欲抑制薬） としての使用でこの心毒性が顕在化し市場撤退に至った経緯があるため、抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） として再導入された現在も心エコーによる定期監視が外せない。

薬物動態

適応

日本の電子添文はさらに「他の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） で十分な効果が認められない」患者という限定を掛けており、既存薬で発作が抑えられている段階では適応にならない³。

用法・用量

⚠️ スチリペントールstiripentolスチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール）併用の有無で用量上限が変わる（Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群））。

• スチリペントールstiripentol スチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール） 併用時：1日0.2 mg/kgで開始し、1日0.4 mg/kg（1日総量17 mg）を超えない範囲で漸増する²³。
• スチリペントールstiripentol スチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール） 非併用時：1日0.2 mg/kgで開始し、1日0.7 mg/kg（1日総量26 mg）を超えない範囲で漸増する²³。
• Lennox-Gastaut症候群Lennox-Gastaut syndromeLennox-Gastaut症候群（Lennox-Gastaut syndrome）Lennox-Gastaut syndrome（Lennox-Gastaut症候群）：1日0.2 mg/kgで開始し1日0.7 mg/kg（1日総量26 mg）まで。日本の電子添文はこの適応にスチリペントール stiripentol スチリペントール（stiripentol） stiripentol（スチリペントール） 併用時の上限引き下げを設けていない（併用の規定はDravet症候群 Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群） の項にある）³。
• いずれも通常1日2回に分けて投与し、1週間以上の間隔をあけて有効性・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を見ながら増量する²³。
• 重度肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification）分類C）では減量する。日本の電子添文は最大推奨維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） を1日0.4 mg/kg（1日最大17 mg）とする³。

禁忌・注意

• 3極に共通する禁忌：本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者、モノアミン酸化酵素阻害薬monoamine oxidase inhibitor モノアミン酸化酵素阻害薬（monoamine oxidase inhibitor）monoamine oxidase inhibitor（モノアミン酸化酵素阻害薬） （セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）・ラサギリンrasagilineラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン）・サフィナミド等）の投与中又は投与中止後14日以内の患者（セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）のリスク）⁴²³
• ⚠️ 弁膜症・肺動脈性肺高血圧症pulmonary arterial hypertension (PAH)肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症）の扱いは3極で分かれる。

本ノートの contraindicatedDiseases はEUEU（European Union）の区分を正本として採っている。日本・米国の添付文書だけを見て「禁忌ではない」と判断しないこと。

• ⚠️ 心エコーの監視間隔も文書で違う。 投与開始前に全例で実施する点は共通だが、EUは「最初の2年間は6か月ごと、以後は年1回」、米国は「6か月ごと」と定め、最終投与後3〜6か月に最終回を行う点は共通する。EUは肺動脈性肺高血圧症 pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)） pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症） を示唆する所見が出たら3か月以内に再検し、ESCESC（European Society of Cardiology）/ERSERS（European Respiratory Society）ガイドラインの確率区分が「intermediate」ならベネフィット benefitsベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット）・リスクを再評価、「high」なら投与中止を推奨する⁴²
• ⚠️ 食欲減退decreased appetite食欲減退（decreased appetite）decreased appetite（食欲減退）・体重減少は高頻度で、スチリペントールstiripentolスチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール）など他の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） との併用で相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に強まる。 神経性やせ症anorexia nervosa神経性やせ症（anorexia nervosa）anorexia nervosa（神経性やせ症）・神経性過食症bulimia nervosa, BN 神経性過食症（bulimia nervosa, BN）bulimia nervosa, BN（神経性過食症） の既往がある患者では投与前にベネフィット benefitsベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット）・リスクを評価する。投与中は定期的に体重を計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） する⁴³
• ⚠️ 散瞳mydriasis 散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳） を来し閉塞隅角緑内障angle-closure glaucoma閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma）angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障）を誘発しうる。 投与後に急激な視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） 又は眼痛が出たら投与中止を考慮する。開始前に光輪・視野のぼやけ・眼痛の既往を確認する³²
• ⚠️ 中止するときは徐々に減量する。 急な中止はてんかん発作 epileptic seizure てんかん発作（epileptic seizure） epileptic seizure（てんかん発作） の増悪・てんかん重積状態status epilepticus てんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態） を招きうる³²
• 米国添付文書は自殺行動・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）、傾眠・鎮静、血圧上昇elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇） の監視も求めている²
• 米国ではREMSプログラム、EUでは controlled access programme の下でのみ処方・調剤できる。後者は肥満に対する適応外使用 off-label 適応外使用（off-label） off-label（適応外使用） の防止と、処方医が心臓監視の必要性を了解していることの確認を目的としている⁴²
• スチリペントールstiripentolスチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール）併用時は用量上限が下がるため、併用薬の変更時は用量を再確認する

副作用

まとめ

• フェンフルラミンfenfluramine フェンフルラミン（fenfluramine）fenfluramine（フェンフルラミン） はセロトニン遊離 serotonin release セロトニン遊離（serotonin release） serotonin release（セロトニン遊離） 促進と5-HT2受容体 5-HT2 receptor 5-HT2受容体（5-HT2 receptor） 5-HT2 receptor（5-HT2受容体） への直接作動 agonism直接作動（agonism） agonism（直接作動）、σ1受容体sigma-1 receptor σ1受容体（sigma-1 receptor）sigma-1 receptor（σ1受容体） 調節により抗けいれん効果 anticonvulsant effect 抗けいれん効果（anticonvulsant effect） anticonvulsant effect（抗けいれん効果） を発揮する。
• 1990年代に食欲抑制薬 appetite suppressant 食欲抑制薬（appetite suppressant） appetite suppressant（食欲抑制薬） として使われ、心臓弁膜症valvular heart disease心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症）・肺高血圧症pulmonary hypertension, PH 肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症） のため市場撤退した薬が、低用量の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） として再導入されたという経緯が安全性プロファイルの中心にある。
• Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）・Lennox-Gastaut症候群Lennox-Gastaut syndromeLennox-Gastaut症候群（Lennox-Gastaut syndrome）Lennox-Gastaut syndrome（Lennox-Gastaut症候群）の発作に対する併用療法として承認されており、⚠️ 投与前・投与中の定期的な心エコー検査 echocardiography 心エコー検査（echocardiography） echocardiography（心エコー検査） が承認条件 approval conditions承認条件（approval conditions） approval conditions（承認条件）である。
• スチリペントールstiripentolスチリペントール（stiripentol）stiripentol（スチリペントール）併用時は用量上限が下がる（非併用時1日0.7 mg/kg・26 mg上限に対し、併用時は1日0.4 mg/kg・17 mg上限）。ただしこの引き下げが規定されているのはDravet症候群 Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome） Dravet syndrome（Dravet症候群） の項である。
• ⚠️ 禁忌は3極で違う。 モノアミン酸化酵素阻害薬monoamine oxidase inhibitor モノアミン酸化酵素阻害薬（monoamine oxidase inhibitor）monoamine oxidase inhibitor（モノアミン酸化酵素阻害薬） の投与中又は中止後14日以内と過敏症は共通だが、弁膜症・肺動脈性肺高血圧症pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性肺高血圧症） はEUでは禁忌、日本・米国では禁忌ではなく慎重投与・警告warnings警告（warnings）warnings（警告）である。
• 心臓以外では食欲減退 decreased appetite食欲減退（decreased appetite） decreased appetite（食欲減退）・体重減少、散瞳mydriasis 散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳） による閉塞隅角緑内障angle-closure glaucoma閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma）angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障）、急な中止によるてんかん重積状態 status epilepticus てんかん重積状態（status epilepticus） status epilepticus（てんかん重積状態） に注意する。