ペルゴリド

🧠 全体像：ペルゴリド pergolide ペルゴリド（pergolide） pergolide（ペルゴリド） は麦角系ドパミン作動薬 ergot-derived dopamine agonist 麦角系ドパミン作動薬（ergot-derived dopamine agonist） ergot-derived dopamine agonist（麦角系ドパミン作動薬） の中でもD1・D2受容体の両方を刺激する数少ない薬として登場したが、いま最も重要なのはその薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） ではなく「なぜ米国市場から消えたか」である。心臓弁膜症valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症） のリスクが2002年以降相次いで報告され、2006年にFDAFDA（Food and Drug Administration）が枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） へ格上げし、2007年に製造販売元が米国・カナダ市場から自主的に撤退した¹。原因は5-HT2B受容体 5-HT2B receptor 5-HT2B受容体（5-HT2B receptor） 5-HT2B receptor（5-HT2B受容体） への強い作動作用という、ドパミン受容体とは別の受容体プロファイル receptor profile受容体プロファイル（receptor profile） receptor profile（受容体プロファイル）にある。この「効果とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な受容体への作用が薬剤クラス drug class 薬剤クラス（drug class） drug class（薬剤クラス） 全体の運命を変えた」という構図こそが、ペルゴリドpergolide ペルゴリド（pergolide）pergolide（ペルゴリド） を学ぶ意味そのものである。⚠️ ただし「どこでも使われていない薬」ではない。日本ではパーキンソン病の治療薬ペルマックス錠として現在も承認・販売されており、電子添文は2026年7月に改訂（第2版、承継に伴う改訂）されている——ただし非麦角製剤 ergot preparation 麦角製剤（ergot preparation） ergot preparation（麦角製剤） が無効か忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） できない患者に限るという限定と、心エコーによる監視が課されている²。

薬効群の中での位置づけ

麦角系ドパミン作動薬ergot-derived dopamine agonist 麦角系ドパミン作動薬（ergot-derived dopamine agonist）ergot-derived dopamine agonist（麦角系ドパミン作動薬） は、5-HT2B受容体5-HT2B receptor 5-HT2B受容体（5-HT2B receptor）5-HT2B receptor（5-HT2B受容体） への作動性の強さで弁膜症リスクが大きく分かれる。

⭐ 「麦角系ergot derivative 麦角系（ergot derivative）ergot derivative（麦角系） か非麦角系 non-ergot 非麦角系（non-ergot） non-ergot（非麦角系） か」ではなく「5-HT2B受容体5-HT2B receptor 5-HT2B受容体（5-HT2B receptor）5-HT2B receptor（5-HT2B受容体） への作動性の強さ」が弁膜症リスクを決める。 ペルゴリドpergolide ペルゴリド（pergolide）pergolide（ペルゴリド） は麦角系 ergot derivative 麦角系（ergot derivative） ergot derivative（麦角系） の中でもとりわけ5-HT2B作動性が強い⁵。パーキンソン病でドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） を服用中の155例と対照90例を心エコーで調べた有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 研究では、いずれかの弁に臨床的に重要な逆流（中等度〜高度、グレード3〜4）を認めた割合がペルゴリド pergolide ペルゴリド（pergolide） pergolide（ペルゴリド） 群23.4%・カベルゴリンcabergoline カベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン） 群28.6%で、非麦角系non-ergot 非麦角系（non-ergot）non-ergot（非麦角系） ドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） 群0%・対照群5.6%より有意に高かった⁶。⚠️ この23.4%・28.6%は服用者に占める有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） であって、「リスクが最大〜%」という意味ではない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pergolide'>ペルゴリド</span>が線条体のD1/D2受容体を刺激"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nigrostriatal pathway'>黒質線条体路</span>のドパミン伝達を模倣"]
    B --> C["パーキンソン病の運動症状を改善"]
    A --> D["心臓弁組織の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-HT2B receptor'>5-HT2B受容体</span>を強く刺激"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valvular interstitial cell'>弁間質細胞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valvular interstitial cell'>VIC</span>）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proliferative signal'>増殖シグナル</span>が活性化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valve leaflet'>弁尖</span>の線維化・肥厚"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valvular regurgitation'>弁膜逆流</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitral valve'>僧帽弁</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tricuspid valve'>三尖弁</span>・大動脈弁）"]

💡 「効いている受容体」と「害を出している受容体」が別物である点が、この薬を理解する核心。 治療効果はD1/D2受容体刺激から生まれるが、弁膜症は全く別系統の5-HT2B受容体 5-HT2B receptor 5-HT2B受容体（5-HT2B receptor） 5-HT2B receptor（5-HT2B受容体） 刺激から生じる。この構造は麦角アルカロイド ergot alkaloid 麦角アルカロイド（ergot alkaloid） ergot alkaloid（麦角アルカロイド） 由来の薬剤（メチセルジドmethysergideメチセルジド（methysergide）methysergide（メチセルジド）、麦角系ergot derivative 麦角系（ergot derivative）ergot derivative（麦角系） 片頭痛薬など）に共通し、薬剤性パーキンソン症候群drug-induced parkinsonism薬剤性パーキンソン症候群（drug-induced parkinsonism）drug-induced parkinsonism（薬剤性パーキンソン症候群）の原因薬とは逆に、ドパミン系そのものではなくセロトニン系 serotonergic system セロトニン系（serotonergic system） serotonergic system（セロトニン系） の副次的な作用が主要な安全性問題を生むという珍しい例になっている。

適応

⚠️ 「もう使われていない薬」と一括りにしない。現況は国で分かれる。

用法・用量

日本の電子添文（ペルマックス錠）は次のように定める²。麦角系ergot derivative 麦角系（ergot derivative）ergot derivative（麦角系） 薬に共通する「少量から始めてゆっくり上げる」滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） の典型例である。

分割は1日100 µgなら朝・夕食直後 immediately after a meal食直後（immediately after a meal） immediately after a meal（食直後）、150 µg以上なら毎食直後 immediately after a meal食直後（immediately after a meal） immediately after a meal（食直後）。増量速度は随伴症状・年齢等で適宜増減する。⚠️ 米国では市場撤退のうえFDAの撤回・除去医薬品一覧に収載されているため⁷、この用量は米国では歴史的な資料としての意味しか持たない。

禁忌・注意

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ：心臓弁膜症 valvular heart disease心臓弁膜症（valvular heart disease） valvular heart disease（心臓弁膜症）。 1つ以上の弁の弁膜疾患 valvular disease 弁膜疾患（valvular disease） valvular disease（弁膜疾患） のリスクが増加し、弁置換valve replacement 弁置換（valve replacement）valve replacement（弁置換） を要した例・死亡例も報告されている。全用量で報告例があるが、高用量でリスクが高い可能性が示唆される¹
• ⚠️ 投与開始前に心臓評価・心エコー検査echocardiography 心エコー検査（echocardiography）echocardiography（心エコー検査） を行い、その後も定期的にスクリーニングする。 心臓弁膜症valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症） と診断された場合は原則として中止する。中止後に症状・所見が改善した例が報告されている¹
• ⚠️ 日本の電子添文（ペルマックス錠）は禁忌を2項目に限って書いている²
  • 麦角製剤ergot preparation 麦角製剤（ergot preparation）ergot preparation（麦角製剤） に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 心エコー検査echocardiography 心エコー検査（echocardiography）echocardiography（心エコー検査） により、心臓弁尖肥厚、心臓弁可動制限及びこれらに伴う狭窄等の心臓弁膜の病変が確認された患者及びその既往のある患者（＝弁膜症は「起こりうる副作用」であると同時に「既にあれば投与してはならない状態」）
• ⭐ この禁忌に「長期投与では」という限定が付かないのはペルゴリド pergolide ペルゴリド（pergolide） pergolide（ペルゴリド） の特徴である。 EMAが2008年の審査で各国の添付文書へ書かせた 4.3 の文言は、カベルゴリンcabergoline カベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン） とブロモクリプチン bromocriptine ブロモクリプチン（bromocriptine） bromocriptine（ブロモクリプチン） では逐語 “For long-term treatment: Evidence of cardiac valvulopathy as determined by pre-treatment echocardiography” と長期投与に限定されるのに対し、ペルゴリドpergolide ペルゴリド（pergolide）pergolide（ペルゴリド） だけは “For long-term treatment” が無い⁸⁴。日本の電子添文が期間を限定せずに禁忌を置いているのはこれと整合する。同じ 4.4 は逐語 “valvulopathy and fibrotic reactions have been reported during treatment with pergolide at doses less than 0.5mg/day” とし、1日0.5 mg未満の低用量でも報告があることを明記する（＝「低用量なら安全」とは書かれていない）⁸
• ⚠️ 心エコーの間隔まで規定されている。 日本の電子添文 8.3 は、投与開始前に聴診 auscultation 聴診（auscultation） auscultation（聴診） 等の身体所見と心エコーで潜在する弁膜症の有無を確認し、投与開始後3〜6ヵ月以内、以降は少なくとも6〜12ヵ月ごとに心エコーを行うよう求める²。この間隔は麦角系ドパミン作動薬 ergot-derived dopamine agonist 麦角系ドパミン作動薬（ergot-derived dopamine agonist） ergot-derived dopamine agonist（麦角系ドパミン作動薬） に共通で、カベルゴリンcabergolineカベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン）のノートにある日英の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書の対比も同じ数字である
• 他の麦角系 ergot derivative 麦角系（ergot derivative） ergot derivative（麦角系） 薬（ブロモクリプチンbromocriptineブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン）・カベルゴリンcabergolineカベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン）など）と同様、後腹膜線維症retroperitoneal fibrosis後腹膜線維症（retroperitoneal fibrosis）retroperitoneal fibrosis（後腹膜線維症）・肺線維症pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症） のリスクも麦角系 ergot derivative 麦角系（ergot derivative） ergot derivative（麦角系） に共通する懸念として想定される。日本の電子添文も胸膜炎 pleurisy胸膜炎（pleurisy） pleurisy（胸膜炎）・胸水・胸膜線維症pleural fibrosis胸膜線維症（pleural fibrosis）pleural fibrosis（胸膜線維症）・肺線維症pulmonary fibrosis肺線維症（pulmonary fibrosis）pulmonary fibrosis（肺線維症）・心膜炎pericarditis心膜炎（pericarditis）pericarditis（心膜炎）・心膜滲出液・後腹膜線維症retroperitoneal fibrosis 後腹膜線維症（retroperitoneal fibrosis）retroperitoneal fibrosis（後腹膜線維症） の既往がある患者を「特定の背景を有する患者」に挙げ、投与中は身体所見・X線・心エコー・CTCT（computed tomography）等での観察を求める²
• ⚠️ ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） に共通する衝動制御障害impulse control disorder衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害）（病的賭博pathological gambling病的賭博（pathological gambling）pathological gambling（病的賭博）・病的性欲亢進 hypersexuality性欲亢進（hypersexuality） hypersexuality（性欲亢進）・強迫性購買・暴食）と、前兆aura 前兆（aura）aura（前兆） のない突発的睡眠 sudden onset of sleep突発的睡眠（sudden onset of sleep） sudden onset of sleep（突発的睡眠）。 発現時は減量・中止し、患者と家族に説明する。また急激な減量・中止は悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） や薬剤離脱症候群 withdrawal syndrome 離脱症候群（withdrawal syndrome） withdrawal syndrome（離脱症候群） （無感情apathy無感情（apathy）apathy（無感情）・不安・うつ・疲労感・発汗・疼痛）を誘発するため漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する²

副作用

同じ薬でも文書ごとに集計の仕方と頻度区分が違うので、どの文書のどの区分かを添えて読む。

⚠️ 心臓弁膜症valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症） を「まれな副作用」として覚えない。 EMAの2008年Article 31審査は、ペルゴリドpergolide ペルゴリド（pergolide）pergolide（ペルゴリド） 製剤の添付文書 4.8 に逐語 “Very common: cardiac valvulopathy (including regurgitation) and related disorders (pericarditis and pericardial effusion).” と記載させており、患者向け説明文書の文言も逐語 “Very common side effect (affecting more than one person in ten)” である⁸。日本の電子添文は同じ弁膜症を 11.1 重大な副作用（頻度不明） として扱うが、💡 「頻度不明」は「手元のデータからは推定できない」という表示であって「まれ」ではない（11.1 で数字が付いているのは幻覚 hallucination幻覚（hallucination） hallucination（幻覚）・妄想delusion 妄想（delusion）delusion（妄想） 5%以上、せん妄・腸閉塞・血小板減少0.1〜5%未満、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）・意識障害・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） 0.1%未満だけである）²。同じ審査がブロモクリプチンbromocriptineブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン）に割り当てたのは逐語 “Very rare” であり、頻度区分は「麦角系ergot derivative麦角系（ergot derivative）ergot derivative（麦角系）」というクラスにではなく薬剤ごとに付いている⁴。

⚠️ 23.4%を、この頻度区分と同じ欄に並べない。 23.4% は Zanettini らの心エコー研究でペルゴリドpergolide ペルゴリド（pergolide）pergolide（ペルゴリド） 服用中の64例のうち、いずれかの弁に中等度〜高度（グレード3〜4）の逆流を認めた人の割合（有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率））であって、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書が定める副作用の頻度区分でもなければ「リスクが最大〜%」でもない。対比の相手は非麦角系 non-ergot 非麦角系（non-ergot） non-ergot（非麦角系） ドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） 群0%・対照群5.6%である⁶。規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の頻度区分（very common／頻度不明）と、研究で測った有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） （23.4%）は分母も集団も別の量である。

⭐ 日本の電子添文は「15. その他の注意」で、外国の研究において1日3000 µgより多い投与量では線維化による心臓弁膜症 valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease） valvular heart disease（心臓弁膜症） のリスクが高いとの報告があるとも述べている（本剤の承認された標準維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） は1日750〜1250 µgである）²。幻覚hallucination 幻覚（hallucination）hallucination（幻覚） は高齢者でとくに問題になりやすく、電子添文も9.8で高齢者には用量に留意して慎重に投与するよう求めている²。

まとめ

• ペルゴリドpergolide ペルゴリド（pergolide）pergolide（ペルゴリド） はD1・D2受容体を両方刺激する麦角系ドパミン作動薬 ergot-derived dopamine agonist 麦角系ドパミン作動薬（ergot-derived dopamine agonist） ergot-derived dopamine agonist（麦角系ドパミン作動薬） として登場したが、5-HT2B受容体5-HT2B receptor 5-HT2B受容体（5-HT2B receptor）5-HT2B receptor（5-HT2B受容体） への強い作動作用が心臓弁膜症 valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease） valvular heart disease（心臓弁膜症） を引き起こし、2006年に枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）、2007年に米国・カナダで市場撤退という経過をたどった。
• 治療効果（D1/D2刺激）と最大の安全性問題（5-HT2B刺激による弁膜症）は全く別の受容体系から生じる——この「効果と害の分離」がこの薬を学ぶ核心。
• 心エコーによる有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 研究では、中等度〜高度（グレード3〜4）の弁逆流をいずれかの弁に認めた割合がペルゴリド pergolide ペルゴリド（pergolide） pergolide（ペルゴリド） 服用者で23.4%、カベルゴリンcabergolineカベルゴリン（cabergoline）cabergoline（カベルゴリン）服用者で28.6%だったのに対し、非麦角系non-ergot 非麦角系（non-ergot）non-ergot（非麦角系） 薬（プラミペキソールpramipexoleプラミペキソール（pramipexole）pramipexole（プラミペキソール）・ロピニロールropiniroleロピニロール（ropinirole）ropinirole（ロピニロール）・ロチゴチンrotigotineロチゴチン（rotigotine）rotigotine（ロチゴチン）など）の服用者では0%、対照群でも5.6%であり、麦角系ergot derivative 麦角系（ergot derivative）ergot derivative（麦角系） と非麦角系 non-ergot 非麦角系（non-ergot） non-ergot（非麦角系） は明確に一線を画す⁶。
• ⭐ 心臓弁膜症valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease）valvular heart disease（心臓弁膜症） は「まれな副作用」ではない。 EMAの2008年Article 31審査がペルゴリド pergolide ペルゴリド（pergolide） pergolide（ペルゴリド） 製剤の添付文書 4.8 に書かせた頻度区分は very common（10人に1人超）であり⁸、日本の電子添文では 11.1 重大な副作用（頻度不明）である²。同じ審査がブロモクリプチンbromocriptineブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン）に割り当てたのは very rare で、頻度区分は麦角系 ergot derivative 麦角系（ergot derivative） ergot derivative（麦角系） というクラスではなく薬剤ごとに付く⁴。⚠️ この規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の頻度区分と、上の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 23.4%は別の量である（分母も測り方も違う）。
• ⚠️ 「もう使われていない薬」ではない。現況は国で分かれる。 米国では2007年以降処方されず、FDAの「安全性または有効性を理由に撤回・除去された医薬品」一覧（21 CFR 216.24）にも収載されている⁷が、日本ではペルマックス錠として現行（2026年7月改訂・第2版）であり、非麦角製剤 ergot preparation 麦角製剤（ergot preparation） ergot preparation（麦角製剤） が無効か忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） できないパーキンソン病患者の二次選択として、投与前・投与開始後3〜6ヵ月以内・以降6〜12ヵ月ごとの心エコー監視付きで使われる。EUでの流通状況はこのノートでは判定していない。