未熟児合併症（気管支肺異形成症・未熟児網膜症・脳室内出血・新生児遷延性肺高血圧症）

🧠 全体像：早産児では、肺胞・肺血管、網膜血管retinal vessel網膜血管（retinal vessel）retinal vessel（網膜血管）、脳室周囲胚基質periventricular germinal matrix脳室周囲胚基質（periventricular germinal matrix）periventricular germinal matrix（脳室周囲胚基質）、そして胎児循環から新生児循環への移行機構がいずれも未熟なまま出生する。ここに出生後の酸素曝露・人工換気artificial ventilation人工換気（artificial ventilation）artificial ventilation（人工換気）、血流変動、感染・炎症などの後天的因子が重なることで、臓器ごとに気管支肺異形成 bronchopulmonary dysplasia, BPD 気管支肺異形成（bronchopulmonary dysplasia, BPD） bronchopulmonary dysplasia, BPD（気管支肺異形成） （BPD）、未熟児網膜症retinopathy of prematurity, ROP 未熟児網膜症（retinopathy of prematurity, ROP）retinopathy of prematurity, ROP（未熟児網膜症） （ROP）、脳室内出血intraventricular hemorrhage, IVH 脳室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）intraventricular hemorrhage, IVH（脳室内出血） （IVH）、新生児遷延性肺高血圧症persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN 新生児遷延性肺高血圧症（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN（新生児遷延性肺高血圧症） （PPHN）という4つの合併症を生じる。障害される臓器は異なるが、予防の原則prevention 予防の原則（prevention）prevention（予防の原則） は共通しており、臓器発達を支えながら、回避可能な過剰酸素・侵襲的換気・急激な循環変動を減らすことに尽きる。壊死性腸炎necrotizing enterocolitis, NEC 壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎） （NEC）は同じ早産合併症群に含まれる代表疾患だが、独立した消化管救急として別ノートで扱う。

4疾患の比較

気管支肺異形成（BPD）

BPDは、極早産very preterm 極早産（very preterm）very preterm（極早産） による肺胞化・肺血管発達の中断に、容量/圧損傷barotrauma圧損傷（barotrauma）barotrauma（圧損傷）、酸素毒性oxygen toxicity酸素毒性（oxygen toxicity）oxygen toxicity（酸素毒性）、感染・炎症、栄養不足などが重なって生じる慢性肺疾患 chronic lung disease 慢性肺疾患（chronic lung disease） chronic lung disease（慢性肺疾患） である。単に「28日以上人工換気 artificial ventilation 人工換気（artificial ventilation） artificial ventilation（人工換気） した状態」ではなく、現在は主に修正在胎36週時点の酸素需要 oxygen demand 酸素需要（oxygen demand） oxygen demand（酸素需要） と呼吸補助の種類（呼吸補助なし／鼻カニュラnasal cannula鼻カニュラ（nasal cannula）nasal cannula（鼻カニュラ）・NIV／人工呼吸器ventilators人工呼吸器（ventilators）ventilators（人工呼吸器））で診断・重症度を評価する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very preterm'>極早産</span>による肺胞・肺血管発達の中断"] --> B["容量/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='barotrauma'>圧損傷</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxygen toxicity'>酸素毒性</span>・感染炎症・栄養不良が重畳"]
    B --> C["肺胞化障害・微小血管発達異常"]
    C --> D["修正在胎36週時点でも持続する呼吸補助・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxygen demand'>酸素需要</span>"]
    D --> E["肺高血圧・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exercise tolerance (capacity)'>運動耐容能</span>低下のリスク"]

• 臨床像：頻呼吸、陥没呼吸chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)陥没呼吸（chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)）chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)（陥没呼吸）、哺乳時疲労、低酸素エピソード。胸部X線は不均一な過膨張 hyperinflation過膨張（hyperinflation） hyperinflation（過膨張）、線状・網状影reticulation網状影（reticulation）reticulation（網状影）、無気肺atelectasis 無気肺（atelectasis）atelectasis（無気肺） を示しうるが、単独では診断しない。
• 予防・治療：出生前ステロイド antenatal corticosteroid出生前ステロイド（antenatal corticosteroid） antenatal corticosteroid（出生前ステロイド）、適切なサーファクタント、非侵襲的呼吸補助non-invasive respiratory support非侵襲的呼吸補助（non-invasive respiratory support）non-invasive respiratory support（非侵襲的呼吸補助）、肺保護換気lung-protective ventilation肺保護換気（lung-protective ventilation）lung-protective ventilation（肺保護換気）、過剰酸素回避、カフェインcaffeineカフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン）、母乳中心の十分な栄養が柱である。
• ⚠️ 利尿薬（フロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド））・気管支拡張薬bronchodilator気管支拡張薬（bronchodilator）bronchodilator（気管支拡張薬）・全身/吸入ステロイドinhaled corticosteroid, ICS 吸入ステロイド（inhaled corticosteroid, ICS）inhaled corticosteroid, ICS（吸入ステロイド） は、利益と有害性を評価した選択例に限って用い、ルーチン長期投与はしない。合併する肺高血圧の評価も行う。

未熟児網膜症（ROP）

ROPは、出生後の相対的高酸素環境で正常な網膜血管 retinal vessel 網膜血管（retinal vessel） retinal vessel（網膜血管） 新生がいったん停止した後、網膜が成熟するにつれ無血管 avascular 無血管（avascular） avascular（無血管） 領域が低酸素となり、VEGF駆動の病的血管新生が起こる2相性疾患である。

flowchart TD
    A["早産：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal vessel'>網膜血管</span>化が未完成"] --> B["出生後の相対的高酸素環境"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>低下・血管新生の停止（第1相）"]
    C --> D["網膜成熟が進み末梢は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='avascular'>無血管</span>のまま→低酸素"]
    D --> E["低酸素に反応して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>が緩徐に上昇（第2相）"]
    E --> F{"生理的血管化が追いつくか"}
    F -->|"はい"| G["正常血管新生が進行・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spontaneous regression'>自然退縮</span>"]
    F -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='avascular'>無血管</span>網膜の低酸素が持続"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>駆動の病的網膜外血管新生"]
    H --> I["出血・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrovascular membrane'>線維血管膜</span>形成・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal detachment'>網膜剥離</span>"]

💡 出生直後の相対的高酸素で血管新生がいったん止まり（第1相）、その後網膜成熟に伴い末梢が低酸素になってVEGFが急増し病的血管新生を来す（第2相）、という2相性の機序がROPの本態である。

• 臨床像：初期は無症状。網膜剥離retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離） を来した重症例のみ、瞳孔に白色反射leukocoria 白色反射（leukocoria）leukocoria（白色反射） （白色瞳孔leukocoria白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔））を認める。
• スクリーニング：すべての早産児を一律対象とするのではなく、出生体重・在胎週数・臨床経過に基づく地域/NICU基準で対象児と初回検査時期を決める。眼底検査fundus examination (fundoscopy) 眼底検査（fundus examination (fundoscopy)）fundus examination (fundoscopy)（眼底検査） でzone、病期、plus病、血管化範囲、網膜外血管新生、膜形成membrane formation膜形成（membrane formation）membrane formation（膜形成）・網膜剥離retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離） の有無を評価する。
• 治療：早期は無治療で経過観察する。進行例には無血管 avascular 無血管（avascular） avascular（無血管） 網膜へのレーザー光凝固 laser photocoagulationレーザー光凝固（laser photocoagulation） laser photocoagulation（レーザー光凝固）、または硝子体内抗VEGF療法 intravitreal anti-VEGF therapy 硝子体内抗VEGF療法（intravitreal anti-VEGF therapy） intravitreal anti-VEGF therapy（硝子体内抗VEGF療法） （ラニビズマブranibizumabラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ）・アフリベルセプトafliberceptアフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト）・ベバシズマブbevacizumabベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ）など）を用いる。抗VEGF療法anti-VEGF therapy 抗VEGF療法（anti-VEGF therapy）anti-VEGF therapy（抗VEGF療法） はzone Iなど後極 posterior pole 後極（posterior pole） posterior pole（後極） 寄りの重症病変で有効性が高いとされる一方、投与後は治療反応が一過性で再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） しうるため、完全な網膜血管 retinal vessel 網膜血管（retinal vessel） retinal vessel（網膜血管） 化または修正週数65週までなど通常のレーザー治療 laser therapy レーザー治療（laser therapy） laser therapy（レーザー治療） 後より長期のフォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） が必要になる。網膜剥離retinal detachment 網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離） には硝子体手術 vitrectomy 硝子体手術（vitrectomy） vitrectomy（硝子体手術） を検討する。

⚠️ 抗VEGF薬anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent）anti-VEGF agent（抗VEGF薬） を「ROPには適応外の薬を転用する治療」と一括りにしない。 ラニビズマブranibizumab ラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ） とアフリベルセプト aflibercept アフリベルセプト（aflibercept） aflibercept（アフリベルセプト） はROPそのものを承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） として持つ。ラニビズマブranibizumabラニビズマブ（ranibizumab）ranibizumab（ラニビズマブ）のEUEU（European Union）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は早産児について zone I（stage 1+・2+・3・3+）・zone II（stage 3+）・AP-ROP と病期まで書き込んで適応を定め、用量を成人の0.5 mgではなく0.2 mg（0.02 mL）とする¹。日本の電子添文も未熟児網膜症 retinopathy of prematurity, ROP 未熟児網膜症（retinopathy of prematurity, ROP） retinopathy of prematurity, ROP（未熟児網膜症） を効能に持ち、1回0.2 mg（0.02 mL）で必要時に1か月以上あけて再投与するとしたうえで、5.3 で自然治癒が期待できる軽症例と外科的手術の適応となる重症例では投与意義が明確でないとして投与の要否を個別に判断するよう求めている²。アフリベルセプトafliberceptアフリベルセプト（aflibercept）aflibercept（アフリベルセプト）はEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） （zone II は stage 2+ も含む）に加えて米国添付文書 1.5 にも ROP が独立した適応としてあり、用量は0.4 mg（0.01 mL）、同一眼への再投与間隔は米国が10日以上である³⁴。⚠️ 「抗VEGF療法anti-VEGF therapy抗VEGF療法（anti-VEGF therapy）anti-VEGF therapy（抗VEGF療法）」と一括りにしない——ラニビズマブ ranibizumab ラニビズマブ（ranibizumab） ranibizumab（ラニビズマブ） の米国添付文書にはROPの適応が無く、どの薬をどの病期に使えるかは薬剤と国で分かれるので、投与する薬のその国の添付文書で確かめる。

脳室内出血（IVH）

血管支持が脆弱な胚基質germinal matrix胚基質（germinal matrix）germinal matrix（胚基質）から出血し、上衣ependyma 上衣（ependyma）ependyma（上衣） を越えて脳室内へ進展する。多くは生後数日以内に生じ、多くは無症候だが、重症例では無呼吸、傾眠、筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）、けいれん、大泉門膨隆bulging fontanelle大泉門膨隆（bulging fontanelle）bulging fontanelle（大泉門膨隆）、急な貧血を来す。

flowchart TD
    A["早産：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germinal matrix'>胚基質</span>血管が脆弱"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebral blood flow, CBF'>脳血流</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoregulation'>自動調節</span>も未熟"]
    B --> C["血圧・静脈圧・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebral blood flow, CBF'>脳血流</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sudden deterioration (acute decompensation)'>急変</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germinal matrix'>胚基質</span>血管の破綻・出血"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ependyma'>上衣</span>を越えて脳室内へ進展"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD'>出血後脳室拡大</span>（PHVD）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='white matter lesions'>白質障害</span>・水頭症のリスク"]

• 診断：高リスク早産児を頭部超音波 cranial ultrasonography 頭部超音波（cranial ultrasonography） cranial ultrasonography（頭部超音波） でスクリーニングし、IVH重症度と出血後脳室拡大 post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD 出血後脳室拡大（post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD） post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD（出血後脳室拡大） を連続計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） する。
• 治療：出血そのものを消失させる特異的治療はなく、呼吸・循環、血糖、凝固を安定化し急激な脳血流 cerebral blood flow, CBF 脳血流（cerebral blood flow, CBF） cerebral blood flow, CBF（脳血流） 変動を避ける支持療法が基本である。進行性PHVDでは、新生児科neonatology新生児科（neonatology）neonatology（新生児科）・脳神経外科neurosurgery 脳神経外科（neurosurgery）neurosurgery（脳神経外科） が脳室径と臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） に基づき、腰椎穿刺lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture）lumbar puncture（腰椎穿刺） による一時的減圧、脳室リザーバーventricular reservoir脳室リザーバー（ventricular reservoir）ventricular reservoir（脳室リザーバー）/脳室アクセスデバイス、脳室腹腔シャントventriculoperitoneal shunt 脳室腹腔シャント（ventriculoperitoneal shunt）ventriculoperitoneal shunt（脳室腹腔シャント） へ進むかを判断する。
• ⚠️ 反復腰椎穿刺 lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺） やアセタゾラミド acetazolamideアセタゾラミド（acetazolamide） acetazolamide（アセタゾラミド）/フロセミドfurosemide フロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド） をルーチン治療にはしない。

新生児遷延性肺高血圧症（PPHN）

PPHNは、出生後に本来低下すべき肺血管抵抗 pulmonary vascular resistance 肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance） pulmonary vascular resistance（肺血管抵抗） が十分に低下せず、動脈管・卵円孔foramen ovale 卵円孔（foramen ovale）foramen ovale（卵円孔） を介する右左シャントright-to-left shunt右左シャント（right-to-left shunt）right-to-left shunt（右左シャント）が持続する状態である。早産児だけでなく正期産児 full term 正期産児（full term） full term（正期産児） にも生じるが、胎便吸引症候群meconium aspiration syndrome (MAS)胎便吸引症候群（meconium aspiration syndrome (MAS)）meconium aspiration syndrome (MAS)（胎便吸引症候群）、肺炎・敗血症、低酸素虚血、先天性横隔膜ヘルニアcongenital diaphragmatic hernia先天性横隔膜ヘルニア（congenital diaphragmatic hernia）congenital diaphragmatic hernia（先天性横隔膜ヘルニア）、肺低形成pulmonary hypoplasia 肺低形成（pulmonary hypoplasia）pulmonary hypoplasia（肺低形成） など早産・周産期合併症とも密接に関連するため、早産児の合併症として本稿でも扱う。

⚠️ 過換気hyperventilation 過換気（hyperventilation）hyperventilation（過換気） によるアルカローシスや不必要な高酸素をルーチンに目標としない。iNOが利用できない環境や難治例では、PDE5PDE5（phosphodiesterase type 5）阻害薬（シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル））が肺血管拡張 pulmonary vasodilation 肺血管拡張（pulmonary vasodilation） pulmonary vasodilation（肺血管拡張） の補助として検討されることがあるが、体血圧低下などの副作用に注意し専門施設で判断する。

まとめ

• BPDは人工換気 artificial ventilation 人工換気（artificial ventilation） artificial ventilation（人工換気） 歴の長さそのものではなく、修正在胎36週時点の呼吸補助・酸素需要oxygen demand酸素需要（oxygen demand）oxygen demand（酸素需要）で診断・重症度を評価する。
• ROPは相対的高酸素→血管新生停止→相対的低酸素→VEGF急増という2相性の機序で生じ、対象を定めたスクリーニングと、進行例へのレーザー光凝固 laser photocoagulationレーザー光凝固（laser photocoagulation） laser photocoagulation（レーザー光凝固）・抗VEGF療法anti-VEGF therapy 抗VEGF療法（anti-VEGF therapy）anti-VEGF therapy（抗VEGF療法） で失明を防ぐ。
• IVHは脆弱な胚基質 germinal matrix 胚基質（germinal matrix） germinal matrix（胚基質） 血管の破綻によるもので、進行性の出血後脳室拡大 post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD 出血後脳室拡大（post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD） post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD（出血後脳室拡大） （PHVD）は連続超音波で追跡し、利尿薬をルーチン使用しない。
• PPHNは肺血管抵抗 pulmonary vascular resistance 肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance） pulmonary vascular resistance（肺血管抵抗） の低下不全による右左シャント right-to-left shunt 右左シャント（right-to-left shunt） right-to-left shunt（右左シャント） で、心エコーが診断の中心となり、重症例では吸入NOやECMOを検討する。
• いずれの合併症も、早産による臓器の未熟性を基盤に出生後の酸素・換気・血流変動が重なって生じるため、予防の柱は共通して過剰な侵襲と急激な生理変動を避けることにある。