早産の合併症（BPD・ROP・NEC・IVH）

🧠 全体像：早産では肺胞・網膜血管retinal vessel網膜血管（retinal vessel）retinal vessel（網膜血管）・腸管・脳室周囲胚基質periventricular germinal matrix 脳室周囲胚基質（periventricular germinal matrix）periventricular germinal matrix（脳室周囲胚基質） が未熟なまま出生し、酸素・換気、血流変動、栄養、感染・炎症が重なって、気管支肺異形成bronchopulmonary dysplasia, BPD 気管支肺異形成（bronchopulmonary dysplasia, BPD）bronchopulmonary dysplasia, BPD（気管支肺異形成） （BPD）、未熟児網膜症retinopathy of prematurity, ROP 未熟児網膜症（retinopathy of prematurity, ROP）retinopathy of prematurity, ROP（未熟児網膜症） （ROP）、壊死性腸炎necrotizing enterocolitis, NEC壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎）、脳室内出血intraventricular hemorrhage, IVH 脳室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）intraventricular hemorrhage, IVH（脳室内出血） （IVH）を生じる。予防の共通原則は、臓器発達を支えつつ過剰酸素、侵襲的換気、急な循環変動、不要な薬剤曝露を減らすことである。

4疾患の比較

気管支肺異形成

気管支肺異形成bronchopulmonary dysplasia, BPD 気管支肺異形成（bronchopulmonary dysplasia, BPD）bronchopulmonary dysplasia, BPD（気管支肺異形成） は、極早産very preterm 極早産（very preterm）very preterm（極早産） による肺胞化・肺血管発達の中断に、容量/圧損傷barotrauma圧損傷（barotrauma）barotrauma（圧損傷）、酸素毒性oxygen toxicity酸素毒性（oxygen toxicity）oxygen toxicity（酸素毒性）、感染・炎症、栄養不足などが重なった慢性肺疾患 chronic lung disease 慢性肺疾患（chronic lung disease） chronic lung disease（慢性肺疾患） である。単に「28日以上人工換気 artificial ventilation 人工換気（artificial ventilation） artificial ventilation（人工換気） した状態」ではない。従来の基準は酸素投与の量と期間に強く依存していたが、在胎32週未満出生の2,677例で18通りの定義を比べた研究では、修正在胎36週時点の呼吸補助の種類（酸素投与の有無を問わない）で重症度を分ける定義が、幼児期の死亡・重篤な呼吸器病態を最もよく予測した¹。どの定義を採るかは施設・研究で異なる。

• 頻呼吸、陥没呼吸chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)陥没呼吸（chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)）chest wall retraction (subcostal/intercostal retractions)（陥没呼吸）、哺乳時疲労、低酸素エピソードを認める。
• 胸部X線は不均一な過膨張 hyperinflation過膨張（hyperinflation） hyperinflation（過膨張）、線状/網状影reticulation網状影（reticulation）reticulation（網状影）、無気肺atelectasis無気肺（atelectasis）atelectasis（無気肺）を示しうるが、単独で診断しない。
• 予防・治療は出生前ステロイド antenatal corticosteroid出生前ステロイド（antenatal corticosteroid） antenatal corticosteroid（出生前ステロイド）、適切なサーファクタント、非侵襲的呼吸補助non-invasive respiratory support非侵襲的呼吸補助（non-invasive respiratory support）non-invasive respiratory support（非侵襲的呼吸補助）、肺保護換気lung-protective ventilation肺保護換気（lung-protective ventilation）lung-protective ventilation（肺保護換気）、過剰酸素回避、カフェインcaffeineカフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン）、母乳と十分な栄養が柱である。
• 利尿薬、気管支拡張薬bronchodilator気管支拡張薬（bronchodilator）bronchodilator（気管支拡張薬）、全身/吸入ステロイドinhaled corticosteroid, ICS 吸入ステロイド（inhaled corticosteroid, ICS）inhaled corticosteroid, ICS（吸入ステロイド） は利益と有害性を評価した選択例に限り、ルーチン投与しない。肺高血圧を評価する。

未熟児網膜症

未熟児網膜症retinopathy of prematurity, ROP 未熟児網膜症（retinopathy of prematurity, ROP）retinopathy of prematurity, ROP（未熟児網膜症） は、出生後の相対的高酸素環境で正常血管新生が停止した後、無血管avascular 無血管（avascular）avascular（無血管） 網膜が低酸素となってVEGF駆動の病的血管新生が起こる2相性疾患である。

flowchart TD
    A["早産：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinal vessel'>網膜血管</span>化が未完成"] --> B["出生後の相対的高酸素"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>低下・血管新生停止"]
    C --> D["網膜成熟に伴い末梢が低酸素"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial growth factor'>VEGF</span>上昇"]
    E --> F{"生理的血管化が追いつくか"}
    F -->|"はい"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spontaneous regression'>自然退縮</span>"]
    F -->|"いいえ"| H["病的網膜外血管新生"]
    H --> I["出血・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrous tunic'>線維膜</span>・網膜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detachment (stripping/avulsion)'>剝離</span>"]

すべての早産児を一律スクリーニングするのではなく、在胎週数、出生体重、臨床経過に基づく地域/NICU基準で対象と初回時期を決める²。

⚠️ スクリーニング対象基準は国・地域で異なる。 新生児医療水準の高い地域ではROP失明はほぼ超低出生体重 extremely low birth weight, ELBW超低出生体重（extremely low birth weight, ELBW） extremely low birth weight, ELBW（超低出生体重）・低在胎週数児に限られるが、医療水準に地域差のある中低所得国ではより成熟した児にも重症ROPが生じるため、対象となる在胎週数・出生体重の基準がそれぞれの医療事情に応じて広く設定される³。

眼底でzone、病期、plus病、血管化範囲を判定する。進行例では無血管 avascular 無血管（avascular） avascular（無血管） 網膜へのレーザー光凝固 laser photocoagulation レーザー光凝固（laser photocoagulation） laser photocoagulation（レーザー光凝固） または硝子体内 intravitreal 硝子体内（intravitreal） intravitreal（硝子体内） 抗VEGFを用い、網膜剝離 detachment (stripping/avulsion) 剝離（detachment (stripping/avulsion)） detachment (stripping/avulsion)（剝離） には硝子体手術 vitrectomy 硝子体手術（vitrectomy） vitrectomy（硝子体手術） を検討する。重症化まで症状が乏しく、白色瞳孔leukocoria 白色瞳孔（leukocoria）leukocoria（白色瞳孔） は進行所見である。

💡 抗VEGF薬anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent）anti-VEGF agent（抗VEGF薬） とレーザー光凝固 laser photocoagulation レーザー光凝固（laser photocoagulation） laser photocoagulation（レーザー光凝固） の比較（BEAT-ROP試験）。 zone Iまたは後極 posterior pole 後極（posterior pole） posterior pole（後極） 寄りのzone IIのstage 3+ ROP 150例を対象とした無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） で、ベバシズマブbevacizumab ベバシズマブ（bevacizumab）bevacizumab（ベバシズマブ） 単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） はレーザーより再発率が低かった（zone Iで有意差）が、周辺網膜peripheral retina 周辺網膜（peripheral retina）peripheral retina（周辺網膜） 血管新生は治療後も続き、この試験は症例数の制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） から安全性を評価するには不十分であった⁴。抗VEGF薬anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent）anti-VEGF agent（抗VEGF薬） は全身への影響や、レーザーより遅れて生じうる再発が懸念されるため、長期の眼底フォローを要する。

壊死性腸炎

壊死性腸炎necrotizing enterocolitis, NEC 壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）necrotizing enterocolitis, NEC（壊死性腸炎） は早産児に多い腸管の炎症性壊死 inflammatory necrosis 炎症性壊死（inflammatory necrosis） inflammatory necrosis（炎症性壊死） で、回腸末端terminal ileum 回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端） 〜近位結腸 proximal colon 近位結腸（proximal colon） proximal colon（近位結腸） に好発する。未熟な粘膜・免疫・循環に腸内細菌叢 gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota） gut microbiota（腸内細菌叢）、人工乳infant formula 人工乳（infant formula）infant formula（人工乳） 摂取、感染・低灌流などが相互作用する⁵。27コホート研究 cohort studyコホート研究（cohort study） cohort study（コホート研究）・極低出生体重児very low birth weight infant 極低出生体重児（very low birth weight infant）very low birth weight infant（極低出生体重児） 57万例超の統合では罹患率 incidence rate 罹患率（incidence rate） incidence rate（罹患率） は約7.0%であった⁶。

• 所見：哺乳不耐、胆汁性胃残 gastric residual胃残（gastric residual） gastric residual（胃残）、腹部膨満、血便、嘔吐、無呼吸、体温不安定、循環不全。
• 検査：血小板/好中球減少、炎症反応、代謝性アシドーシス、高乳酸、凝固異常、血液培養。
• 腹部X線の鍵は腸管壁内ガスpneumatosis intestinalis腸管壁内ガス（pneumatosis intestinalis）pneumatosis intestinalis（腸管壁内ガス）と門脈ガス portal venous gas 門脈ガス（portal venous gas） portal venous gas（門脈ガス） で、腹腔内遊離ガスfree intraperitoneal air腹腔内遊離ガス（free intraperitoneal air）free intraperitoneal air（腹腔内遊離ガス）は穿孔を示す。拡張腸管だけでは非特異的である。
• 直ちに経腸栄養 enteral nutrition, EN 経腸栄養（enteral nutrition, EN） enteral nutrition, EN（経腸栄養） を止め、胃管減圧、輸液・静脈栄養parenteral nutrition, PN静脈栄養（parenteral nutrition, PN）parenteral nutrition, PN（静脈栄養）、培養後の広域抗菌薬 broad-spectrum antibiotics広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics） broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬）、呼吸循環管理を行う。穿孔、腹膜炎、内科治療下の悪化では外科治療 surgery 外科治療（surgery） surgery（外科治療） を行う。
• 母体乳、必要時ドナーミルク、標準化した栄養増量施設プロトコルが予防に重要である。調製乳(prepared) infant formula 調製乳（(prepared) infant formula）(prepared) infant formula（調製乳） のみの栄養はドナー母乳での栄養よりNECのリスクが有意に高い（12試験・1,879例の統合でリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） 1.87）⁷。

💡 プロバイオティクスProbiotics プロバイオティクス（Probiotics）Probiotics（プロバイオティクス） の予防効果は議論が続く。 60試験・早産/極低出生体重児very low birth weight infant 極低出生体重児（very low birth weight infant）very low birth weight infant（極低出生体重児） 11,156例を収載したコクランレビュー Cochrane review コクランレビュー（Cochrane review） Cochrane review（コクランレビュー） では、NECのリスクを減らす可能性が示されたが（57試験10,918例の統合値でRR 0.54、95%信頼区間0.46〜0.65、治療必要数number needed to treat (NNT) 治療必要数（number needed to treat (NNT)）number needed to treat (NNT)（治療必要数） 33、確実性は低い）、超早産extremely preterm超早産（extremely preterm）extremely preterm（超早産）・超低出生体重児extremely low birth weight infant 超低出生体重児（extremely low birth weight infant）extremely low birth weight infant（超低出生体重児） に限ると明確な効果を示さなかった（RR 0.92、95%信頼区間0.69〜1.22）⁸。菌株・投与量・投与期間が試験間で大きく異なり、現行では画一的な推奨に至っていない。

Bell分類（修正Bell分類）

NECの病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） には、Bellらによる原著（1978年、Ann Surg）と、Walsh & Kliegmanによる修正版（1986年、Pediatr Clin North Am）があり、両者は別物である。原著は48例の治療経験にもとづき、疑い例suspected case 疑い例（suspected case）suspected case（疑い例） から手術例までをStage I・II・IIIの3段階のみで分け、細分（A/B）は行わず、「Stage Iは支持療法、Stage IIは内科治療（抗菌薬など）、Stage IIIは手術」という治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を提案した⁹。現在NICUで広く使われる「修正Bell分類」は、Walsh & KliegmanがこのStage I・II・IIIをさらにA・Bへ細分し、全身徴候・腹部所見・X線所見・治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） を対応づけた版である¹⁰。

⭐⭐ 腸管壁gut wall 腸管壁（gut wall）gut wall（腸管壁） 内気腫はIIA、門脈内ガスはIIB、気腹Pneumoperitoneum 気腹（Pneumoperitoneum）Pneumoperitoneum（気腹） はIIIBで初めて表に現れる。 気腹Pneumoperitoneum 気腹（Pneumoperitoneum）Pneumoperitoneum（気腹） は現在も唯一の絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） 手術適応とされ、この修正Bell分類を示した原典は「現時点で唯一認められている手術の絶対適応は腸管穿孔 intestinal perforation 腸管穿孔（intestinal perforation） intestinal perforation（腸管穿孔） である」と明記している¹⁰。

⚠️ 腹腔ドレナージと開腹術 laparotomy 開腹術（laparotomy） laparotomy（開腹術） のどちらを先に行うべきかは、無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） の結果が一貫しない。 15施設・在胎34週未満かつ出生体重1,500g未満の穿孔性NEC早産児117例を対象とした多施設無作為化試験では、術後90日死亡率はドレナージ群34.5%・開腹群35.5%で有意差がなく（p=0.92）、腸管壁gut wall 腸管壁（gut wall）gut wall（腸管壁） 内気腫の有無・在胎25週未満・pH7.30未満で層別しても差はなかった¹¹。出生体重1,000g以上で気腹 Pneumoperitoneum 気腹（Pneumoperitoneum） Pneumoperitoneum（気腹） を呈した新生児69例を対象とした国際多施設RCTでも6か月生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） はドレナージ群51.4%・開腹群63.6%で有意差はなかったが（p=0.3）、ドレナージ群の74%がその後delayed laparotomyを要し、ドレナージのみで完結したのは生存児 living children 生存児（living children） living children（生存児） の11%にとどまった¹²。より新しい米国NICHD新生児研究ネットワークの無作為化試験（20施設・極低出生体重児very low birth weight infant 極低出生体重児（very low birth weight infant）very low birth weight infant（極低出生体重児） 310例、2010〜2017年）では、全体では18〜22か月時点の死亡/神経発達障害neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder）neurodevelopmental disorder（神経発達障害） の割合に差がなかったが（開腹群69%・ドレナージ群70%）、術前診断がNECであった群に限ると開腹群69%に対しドレナージ群85%と悪く（ベイズ流事後確率で開腹術 laparotomy 開腹術（laparotomy） laparotomy（開腹術） が有利である確率97%）、孤立性穿孔の群ではこの関係が逆転した¹³。

💡 在胎週数別の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） については、米国NICHD新生児研究ネットワークの2003〜2007年出生・在胎22〜28週児8,515例の登録データで、生後12時間を超えて生存した児のNEC発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は在胎22週5%・23週12%・24週15%・25週13%・26週9%・27週10%・28週8%（全体11%）で、週数が進むほど単調 monotone 単調（monotone） monotone（単調） に下がるわけではなかった¹⁴。

脳室内出血

脳室内出血intraventricular hemorrhage, IVH 脳室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）intraventricular hemorrhage, IVH（脳室内出血） は、血管支持が脆弱な胚基質 germinal matrix 胚基質（germinal matrix） germinal matrix（胚基質） （germinal matrix）から出血し、上衣ependyma 上衣（ependyma）ependyma（上衣） を越えて脳室内へ進展する。多くは生後数日以内で無症候だが、重症例では無呼吸、傾眠、筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）、けいれん、大泉門膨隆bulging fontanelle大泉門膨隆（bulging fontanelle）bulging fontanelle（大泉門膨隆）、急な貧血を生じる。

flowchart TD
    A["早産：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germinal matrix'>胚基質</span>血管が脆弱"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebral blood flow, CBF'>脳血流</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoregulation'>自動調節</span>も未熟"]
    B --> C["血圧・静脈圧・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebral blood flow, CBF'>脳血流</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sudden deterioration (acute decompensation)'>急変</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='germinal matrix'>胚基質</span>出血"]
    D --> E["脳室内へ進展"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD'>出血後脳室拡大</span> PHVD"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='white matter lesions'>白質障害</span>・水頭症のリスク"]

高リスク早産児を頭部超音波 cranial ultrasonography 頭部超音波（cranial ultrasonography） cranial ultrasonography（頭部超音波） でスクリーニングし、IVH重症度と出血後脳室拡大 post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD 出血後脳室拡大（post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD） post-hemorrhagic ventricular dilatation, PHVD（出血後脳室拡大） を連続計測 measuring 計測（measuring） measuring（計測） する¹⁵。治療は呼吸循環・血糖・凝固を安定させる支持療法が基本で、進行性PHVDでは脳室リザーバー ventricular reservoir脳室リザーバー（ventricular reservoir） ventricular reservoir（脳室リザーバー）/脳室アクセスデバイス、脳室腹腔シャントventriculoperitoneal shunt 脳室腹腔シャント（ventriculoperitoneal shunt）ventriculoperitoneal shunt（脳室腹腔シャント） などを新生児科 neonatology新生児科（neonatology） neonatology（新生児科）・脳神経外科neurosurgery 脳神経外科（neurosurgery）neurosurgery（脳神経外科） で判断する。反復腰椎穿刺 lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺） やアセタゾラミド acetazolamideアセタゾラミド（acetazolamide） acetazolamide（アセタゾラミド）/フロセミドfurosemide フロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド） をルーチン治療にしない¹⁶。

まとめ

• BPDは人工換気 artificial ventilation 人工換気（artificial ventilation） artificial ventilation（人工換気） 歴だけでなく、修正在胎36週の呼吸補助で評価する。
• ROPは2相性血管新生異常で、全早産児ではなく高リスク児 high-risk infant 高リスク児（high-risk infant） high-risk infant（高リスク児） を基準に沿ってスクリーニングする。
• NECの画像診断では腸管壁内ガス pneumatosis intestinalis腸管壁内ガス（pneumatosis intestinalis） pneumatosis intestinalis（腸管壁内ガス）、門脈ガスportal venous gas門脈ガス（portal venous gas）portal venous gas（門脈ガス）、腹腔内遊離ガスfree intraperitoneal air 腹腔内遊離ガス（free intraperitoneal air）free intraperitoneal air（腹腔内遊離ガス） を確認する。
• IVH後のPHVDは連続超音波で追跡し、進行例では早期に脳神経外科 neurosurgery 脳神経外科（neurosurgery） neurosurgery（脳神経外科） と連携する。