イストラデフィリン

🧠 全体像：イストラデフィリンは、パーキンソン病治療薬の中で数少ない非ドパミン系の機序を持つ薬である。レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）・ドパミン作動薬dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬）・MAO-BMAO-B（monoamine oxidase B）阻害薬・COMTCOMT（catechol-O-methyltransferase）阻害薬がすべて「ドパミンを増やす、または長持ちさせる」ことを狙うのに対し、この薬はアデノシンA2A受容体という別の神経伝達系を遮断して大脳基底核の出力を調整する。日本では2013年から承認されている一方、欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） （EMA）は2022年に販売承認を拒否した——同じ薬でも地域によって評価がここまで割れる薬は、このトピックの中でも際立っている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「非ドパミン系」という一言がこの薬の存在意義そのものである。 ドパミン系を標的にする薬をどれだけ足しても効果が頭打ちになった患者に、まったく別の経路から手を入れられる、という発想がこの薬をこのトピックに位置づける理由になる。

機序

flowchart TD
    A["大脳基底核の線条体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='globus pallidus'>淡蒼球</span>で<br>アデノシンA2A受容体を遮断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect pathway'>間接路</span>（線条体→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='outer (external) segment'>外節</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='globus pallidus'>淡蒼球</span>）の<br>過剰な抑制性出力を弱める"]
    B --> C["視床への抑制が緩み<br>運動出力が改善する"]
    D["ドパミン受容体には<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct action'>直接作用</span>しない"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine agonist'>ドパミン作動薬</span>と<br>異なる経路で症状を改善する"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>併用下での<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='wearing-off'>ウェアリングオフ</span>を短縮"]

💡 アデノシンとドパミンは大脳基底核の間接路 indirect pathway 間接路（indirect pathway） indirect pathway（間接路） で「綱引き」をしている。 アデノシンA2A受容体はドパミンD2受容体 dopamine D2 receptor ドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor） dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体） と共存し、A2A受容体の活性化はドパミン系の作用と拮抗するように働く。この受容体を遮断すれば、ドパミン系を増やさなくても間接路 indirect pathway 間接路（indirect pathway） indirect pathway（間接路） の出力を弱め、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の効果を側面から支えられる²。

薬物動態

相互作用は「受ける側」と「与える側」の両方向にある

⭐ この薬はCYP3Aの基質でありながらCYP3AとP糖蛋白の阻害薬でもあるので、相互作用を片方向だけで覚えると半分を落とす。 電子添文16.7の実測値（いずれも外国人データ）は次のとおり²。

⚠️ 上の「与える」側の数値は、承認用量で得られたものとそうでないものが混ざっている。 ミダゾラムmidazolam ミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） の2.41倍だけが本剤80 mg/日（承認用量の2倍）での試験で、電子添文もその行に注を付けて承認用量が1日40 mgまでであることを断っている²。米国の添付文書は本剤20 mgではミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） の曝露に影響がなく、40 mgでアトルバスタチン atorvastatin アトルバスタチン（atorvastatin） atorvastatin（アトルバスタチン） が1.5倍になったと書き分け、CYP3A4基質の監視を求めるのは40 mgのときとしている³。臨床用量clinical dose 臨床用量（clinical dose）clinical dose（臨床用量） でのCYP3A阻害は、この表の「2.41倍」が与える印象より弱い。

⚠️ CYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） の扱いは国で違う。 日本の電子添文はリファンピシン・カルバマゼピン等を併用注意に置くだけだが、米国の添付文書は強いCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （カルバマゼピン・リファンピシン・フェニトイン・セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ））との併用を避けるよう求めている²³。

⚠️ エンタカポンentacaponeエンタカポン（entacapone）entacapone（エンタカポン）との併用でジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア）の発現頻度が上昇したことが併用注意に明記されている（機序は不明）²。COMT阻害薬はウェアリングオフ wearing-off ウェアリングオフ（wearing-off） wearing-off（ウェアリングオフ） の治療で同時に使われやすいので、実地で最も当たる組合せである。

適応

⚠️ 同じ臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） パッケージ cage (spinal fusion implant) ケージ（cage (spinal fusion implant)） cage (spinal fusion implant)（ケージ） でも、地域によって評価が正反対になりうる。 日本神経学会2018年ガイドラインもイストラデフィリンの推奨を2C（弱い推奨・エビデンスの質「低」）にとどめ、「本邦のみでの承認薬剤であるため海外での評価は定まっていない」と付言している¹。EMAの拒否はまさにこの懸念が現実になった例であり、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の位置づけは執筆時点で凍結された情報であって、今後変わりうる。

用法・用量

• レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 含有製剤と併用する。単剤では用いない
• 効能・効果に関連する注意は、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 含有製剤の投与量および投与回数を調節してもなおウェアリングオフ現象 wearing-off phenomenon ウェアリングオフ現象（wearing-off phenomenon） wearing-off phenomenon（ウェアリングオフ現象） が認められる患者に使うと定めている——レボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） の調整より先に足す薬ではない²
• 通常、成人には20 mgを1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、症状により40 mgまで増量できる²
• ⚠️ 40 mgへの増量が意味を持つのはオン時の運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） 改善であり、オフ時間の短縮効果自体は20 mgを上回らない。 電子添文7.1は逐語で「患者のオン時の運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） の改善を期待する場合、40mgを1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） できる。ただし、40mgでは、20mgを上回るオフ時間の短縮効果は認められていない。」と定めている²。日本神経学会2018年ガイドラインが引用する無作為化二重盲検比較試験 randomized double-blind controlled trial 無作為化二重盲検比較試験（randomized double-blind controlled trial） randomized double-blind controlled trial（無作為化二重盲検比較試験） では1日平均オフ時間の短縮が20 mg/日で1.31時間（p＝0.013）、40 mg/日で1.58時間（p＜0.001）と報告されているが¹、この2つを並べて「40 mgのほうが効く」と読まない。
• ⭐ 電子添文が載せている国内第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） （373例、12週間）の数値のほうが、この点をはっきり示している。 プラセボ群との1日平均オフ時間の差は20 mg群で-0.76時間、40 mg群で-0.74時間（いずれもp＝0.003）とほぼ同じで、40 mg群だけがオン時のUPDRS part III（運動能力検査）を副次評価項目 secondary endpoint 副次評価項目（secondary endpoint） secondary endpoint（副次評価項目） として改善させた²
• 中等度肝障害、またはCYP3Aを強く阻害する薬剤（一部の抗真菌薬・HIVHIV（human immunodeficiency virus）プロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） 等）を併用中の患者では、1日1回20 mgを上限とする²
• ⚠️ 喫煙者の扱いが日米で違う。 喫煙はCYP1A1・CYP1A2を誘導して本剤の血中濃度を下げ、喫煙健康成人 healthy volunteers 健康成人（healthy volunteers） healthy volunteers（健康成人） のCmax・AUC0-24は非喫煙者の79.3%・58.4%である。日本の電子添文はこれを併用注意として示すにとどまるが²、米国の添付文書は1日20本以上の喫煙者（他のたばこ製品で同等量を含む）の推奨用量を最初から40 mg 1日1回と定めている³

禁忌・注意

• 日本の電子添文の禁忌は3項目：本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者、妊婦又は妊娠している可能性のある女性、重度の肝障害のある患者²
• ⚠️ 禁忌の範囲は国ごとに別の当局文書が決める。この薬はその差が大きい。 米国の添付文書は「4 CONTRAINDICATIONS」を逐語で None（禁忌なし）とし、重度肝障害は禁忌ではなく「使用を避ける」（2.4・8.7）、妊娠は「特定の集団への使用」の8.1で、臨床的に意味のある曝露で動物に催奇形性が認められたと記載する³。「禁忌は3項目」は日本についてのみ成り立つ
• ⚠️ 米国の添付文書は、大きな精神病性障害 psychotic disorder 精神病性障害（psychotic disorder） psychotic disorder（精神病性障害） のある患者への投与を禁忌ではなく警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の側で止めている。 5.2は「精神病を悪化させうるリスクがあるため、大きな精神病性障害 psychotic disorder 精神病性障害（psychotic disorder） psychotic disorder（精神病性障害） のある患者を本剤で治療すべきではない」とし、幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・精神症状が出たら減量または中止を検討するよう求める³。日本の電子添文にはこの記載が無く、精神障害は重大な副作用（11.1.1）として扱われる²
• ⚠️ 前兆aura 前兆（aura）aura（前兆） のない突発的睡眠 sudden onset of sleep突発的睡眠（sudden onset of sleep） sudden onset of sleep（突発的睡眠）・睡眠発作sleep attack睡眠発作（sleep attack）sleep attack（睡眠発作）・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・傾眠・めまい・意識消失loss of consciousness意識消失（loss of consciousness）loss of consciousness（意識消失）・失神等が起こりうる。 自動車の運転、機械の操作、高所作業など危険を伴う作業に従事させない²
• ⚠️ ジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア）のある患者では、ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） を悪化させることがある。 悪化した場合は減量・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・中止を検討する。虚血性心疾患ischemic heart disease (IHD)虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)）ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患）のある患者では不整脈が悪化する可能性がある（いずれも「特定の背景を有する患者に関する注意」）²
• 息切れshortness of breath / breathlessness息切れ（shortness of breath / breathlessness）shortness of breath / breathlessness（息切れ）・呼吸困難・乾性咳嗽dry cough 乾性咳嗽（dry cough）dry cough（乾性咳嗽） が出現した場合は胸部X線検査等を行い、必要に応じて減量・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・中止する²。💡 この注意の根拠は「非臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） において」マクロファージを主体とする肺の炎症性変化 inflammatory changes 炎症性変化（inflammatory changes） inflammatory changes（炎症性変化） が認められたことで、ヒトの重大な副作用として間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） が挙がっているわけではない。 動物では臨床曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） の3倍程度の用量から生じ、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） により回復性を示したと記されている²
• 日本の電子添文の「非臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） に基づく情報」（15.2.2）は、アカゲザルrhesus macaque アカゲザル（rhesus macaque）rhesus macaque（アカゲザル） の静脈内 intravenous 静脈内（intravenous） intravenous（静脈内） 自己投与 self-administration 自己投与（self-administration） self-administration（自己投与） 試験で強化効果が陽性であったと記載している²。これは動物試験の所見であり、電子添文の本文に「依存」「乱用」の語は出てこない
• CYP3A阻害薬との併用で血中濃度が上昇しうる一方、喫煙・CYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） は血中濃度を低下させる——禁煙・喫煙開始やリファンピシン等の開始・中止のタイミングで効果が変動しうる²
• 💡 ドパミン系を介さない機序のため、幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・精神症状への寄与を単純に「レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） のせい」と決めつけない。 添付文書は精神障害を重大な副作用の筆頭に挙げており、この薬自体が原因になりうる²

副作用

電子添文は「重大な副作用（11.1）」と「その他の副作用（11.2）」を別の枠で集計している。11.1の数値は重篤な事象の内訳であって頻度区分ではないので、両者を混ぜて「高頻度」と読まない²。

⭐ 実際に最も多い副作用はジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） である。 国内第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） でも主な副作用はジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） （20 mg群12.2%、40 mg群12.1%）・傾眠・便秘・幻視visual hallucination(s) 幻視（visual hallucination(s)）visual hallucination(s)（幻視） で、副作用発現頻度は20 mg群36.6%、40 mg群38.7%、プラセボ群28.6%だった²。💡 ドパミン系に直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） しないのにジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） が最多なのは、この薬がレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） の効果を側面から底上げするからで、機序と副作用の並びが矛盾しているわけではない。 米国の添付文書も同じ順位で、対照試験4件の併合でジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） は20 mg群15%・40 mg群17%・プラセボ群8%、投与中止に至った副作用として最も多かったのもジスキネジア dyskinesiaジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア）である³。

⚠️ 衝動制御障害impulse control disorder衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害）が重大な副作用の精神障害に列挙されている。 ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） で有名な副作用だが、非ドパミン系のこの薬でも報告されており、本人からは申告されにくいので家族も含めて能動的に聞く²。米国の添付文書も独立した警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （5.3）を置き、対照試験4件では40 mg群の1例のみだったものの、市販後には減量・中止で衝動が収まった報告があるとして、賭博・性欲libido性欲（libido）libido（性欲）・浪費・むちゃ食いなどの衝動を処方者から具体的に尋ねるよう求めている³。

まとめ

• イストラデフィリンはアデノシンA2A受容体拮抗薬で、ドパミン系に直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） しない非ドパミン系の機序を持つパーキンソン病の補助薬である。
• 日本では2013年からレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 併用下でのウェアリングオフ wearing-off ウェアリングオフ（wearing-off） wearing-off（ウェアリングオフ） 改善薬として承認され、通常20 mg・症状により40 mgまで増量できるが、40 mgの上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果はオン時運動機能 motor 運動機能（motor） motor（運動機能） の改善に限られる（国内第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） のオフ時間短縮はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 比で20 mg群-0.76時間、40 mg群-0.74時間とほぼ同じ）。
• 相互作用は双方向である。CYP3A阻害薬で本剤の血中濃度が上がり、喫煙・CYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） で下がる一方、本剤自身がCYP3AとP糖蛋白を阻害してアトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ジゴキシンの曝露を上げる。⚠️ ミダゾラムmidazolam ミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） のAUC2.41倍は承認用量の2倍（80 mg/日）での成績で、米国の添付文書は20 mgでは影響なしと書き分けている。エンタカポンentacapone エンタカポン（entacapone）entacapone（エンタカポン） 併用ではジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） が増える。
• ⚠️ 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の記述は日米で揃っていない。 日本の電子添文は禁忌を3項目置くが米国の添付文書は「禁忌なし」で、代わりに大きな精神病性障害 psychotic disorder 精神病性障害（psychotic disorder） psychotic disorder（精神病性障害） への投与を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） で止める。1日20本以上の喫煙者を最初から40 mgとすること、強いCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） との併用を避けるよう求めることは、米国の添付文書にはあり日本の電子添文には無い（EUはEMAが販売承認を拒否しており、比較できる製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） が無い）。「禁忌は3つ」「傾眠に注意」といった記述は、どの国の文書の話かを添えないと成り立たない。
• 副作用で最も多いのはジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） （16.9%）と便秘（5.1%）で、重大な副作用は精神障害（幻視visual hallucination(s)幻視（visual hallucination(s)）visual hallucination(s)（幻視）・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・妄想delusion妄想（delusion）delusion（妄想）・衝動制御障害impulse control disorder 衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害） 等）である。肺の炎症性変化 inflammatory changes 炎症性変化（inflammatory changes） inflammatory changes（炎症性変化） は非臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の所見であって、ヒトの重大な副作用として間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） が挙がっているわけではない。
• 米国は2019年に承認した一方、EMAは2022年に販売承認を拒否した。8件の主要試験のうちオフ時間短縮を示したのは4件、増量しても効果は増大せず、EU圏を含む2試験では効果が認められなかったことが理由で、日本神経学会も2018年時点で「海外での評価は定まっていない」と付言している。