睡眠時棘徐波活性化を伴うてんかん性脳症

🧠 全体像：この症候群の核心は、発作の重さではなく「眠っている間に脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） がてんかん性放電 epileptic discharge てんかん性放電（epileptic discharge） epileptic discharge（てんかん性放電） で埋め尽くされること」そのものが発達を止める点にある。徐波睡眠slow-wave sleep 徐波睡眠（slow-wave sleep）slow-wave sleep（徐波睡眠） 中に棘徐波 spike-and-wave 棘徐波（spike-and-wave） spike-and-wave（棘徐波） が著明に増え、その出現から数週のうちに認知・言語・行動・運動の退行や停滞が現れる¹。⚠️ 診断で最も多い取り違えは、脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） 異常だけで診断を付けること——発達の停滞または退行の証拠が無ければ診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たさない²。逆に、発作が乏しくても睡眠脳波 sleep EEG 睡眠脳波（sleep EEG） sleep EEG（睡眠脳波） を撮らなければ何も見えないため、原因不明の言語退行 language regression 言語退行（language regression） language regression（言語退行） や認知の頭打ちに睡眠脳波 sleep EEG 睡眠脳波（sleep EEG） sleep EEG（睡眠脳波） を出せるかが実務上の分かれ目になる。

名称の整理

てんかん性脳症の中でこの症候群を切り出す軸は睡眠中の脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） にあるが、現行のILAE用語ではさらに、発症前の発達がどうであったかで2つに呼び分ける¹。

この枠組みは、旧来の「睡眠時持続性棘徐波を示すてんかん性脳症epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep, CSWS 睡眠時持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep, CSWS）epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep, CSWS（睡眠時持続性棘徐波を示すてんかん性脳症） （CSWSCSWS, continuous spike-and-wave during slow-wave sleep）」と、「中心側頭部棘波を示す非定型小児てんかんatypical childhood epilepsy with centrotemporal spikes中心側頭部棘波を示す非定型小児てんかん（atypical childhood epilepsy with centrotemporal spikes）atypical childhood epilepsy with centrotemporal spikes（中心側頭部棘波を示す非定型小児てんかん）」（旧称は非定型良性部分てんかん atypical benign partial epilepsy非定型良性部分てんかん（atypical benign partial epilepsy） atypical benign partial epilepsy（非定型良性部分てんかん）、pseudo-Lennox症候群）を包含する¹。Landau-Kleffner症候群Landau-Kleffner syndromeLandau-Kleffner症候群（Landau-Kleffner syndrome）Landau-Kleffner syndrome（Landau-Kleffner症候群）は、退行が主に言語に現れるEE-SWASEE-SWAS（epileptic encephalopathy with spike-wave activation in sleep (EE-SWAS)）の特定の亜型という位置づけになった¹。

💡 ESESESES（electrical status epilepticus in sleep）という語は脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） パターンを、CSWSは脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） パターンと電気臨床症候群 electroclinical syndrome 電気臨床症候群（electroclinical syndrome） electroclinical syndrome（電気臨床症候群） の両方を指して使われてきたため、古い文献では同じ語が別のものを指している。読み替えるときは「その論文がパターンの話をしているのか、症候群の話をしているのか」を先に決める。

睡眠時棘徐波活性化をどう測るか

睡眠脳波sleep EEG睡眠脳波（sleep EEG）sleep EEG（睡眠脳波）でNREM睡眠を十分な長さ記録し、棘徐波指数spike-wave index, SWI 棘徐波指数（spike-wave index, SWI）spike-wave index, SWI（棘徐波指数） を算出する。棘徐波指数spike-wave index, SWI 棘徐波指数（spike-wave index, SWI）spike-wave index, SWI（棘徐波指数） はNREM睡眠に占める棘徐波 spike-and-wave 棘徐波（spike-and-wave） spike-and-wave（棘徐波） の割合として定義される。文献上の閾値は25〜85%と幅が大きく、診断には85%または50%が最もよく用いられてきた³。⚠️ 数値の閾値だけで診断しない——脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） 異常のみでは診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たさず、発達の停滞・退行の証拠が必須である²。

💡 なぜ睡眠中の放電が発達を止めるのか。 NREM睡眠はシナプス可塑性 synaptic plasticity シナプス可塑性（synaptic plasticity） synaptic plasticity（シナプス可塑性） の調整と海馬・新皮質isocortex 新皮質（isocortex）isocortex（新皮質） の情報のやり取りを担う時間帯であり、この時間帯に持続する発作間欠期てんかん性放電 interictal epileptiform discharge 発作間欠期てんかん性放電（interictal epileptiform discharge） interictal epileptiform discharge（発作間欠期てんかん性放電） は、シナプス恒常性synaptic homeostasis シナプス恒常性（synaptic homeostasis）synaptic homeostasis（シナプス恒常性） と睡眠依存性の記憶固定 memory consolidation 記憶固定（memory consolidation） memory consolidation（記憶固定） そのものを妨げる²。発作を数える発想では捉えられない障害の起こり方であり、「発作が少ないから軽い」という判断が最も危うい理由がここにある。

臨床像

発作の発症は2〜12歳、ピークは4〜5歳である¹（3〜5歳とする記載もある³）。多くはまばらな発作で始まる³。発作発症からおよそ1〜2年で認知・行動・精神・運動面の退行または停滞が起こる¹。退行が最も及びやすいのは言語（77%）、次いで認知（60%）である²。

⭐ 神経発達症neurodevelopmental disorder 神経発達症（neurodevelopmental disorder）neurodevelopmental disorder（神経発達症） の併存が目立ち、注意欠如・多動症attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) 注意欠如・多動症（attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)）attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)（注意欠如・多動症） の症状が50〜70%、易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）・外在化行動externalizing behavior 外在化行動（externalizing behavior）externalizing behavior（外在化行動） が25〜35%、自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）との重なりが23〜35%にみられる²。行動面の帰結は治療に抵抗しやすく、認知の推移とは独立に悪化することさえある²。

病因

flowchart TD
    A["睡眠時<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spike-and-wave'>棘徐波</span>活性化＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='developmental regression'>発達の退行</span>・停滞"] --> B["遺伝学的検査"]
    A --> C["頭部MRI"]
    B --> D["約46%で遺伝的病因<br>GRIN2Aが最多。<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copy number variation, CNV'>コピー数変異</span>が約16%"]
    C --> E["構造性病因<br>視床病変・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cortical dysplasia'>皮質形成異常</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='perinatal brain damage'>周産期脳損傷</span>など"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unilateral (one side)'>一側</span>性で切除・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='avulsion'>離断</span>が可能か"]
    F -->|"可能"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surgery'>外科治療</span>を早期に検討"]
    F -->|"不可"| H["薬物治療を継続"]
    D --> I["病因に応じた<span class='jp-term jp-term-diagram' title='precision medicine'>精密医療</span>の可能性"]
    A --> J["20〜30%は原因不明<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='epileptic encephalopathy with spike-wave activation in sleep (EE-SWAS)'>EE-SWAS</span>に多い"]

⭐ GRIN2Aが最も高頻度の遺伝的病因で、遺伝学的に確定した症例の最大23%を占める²。単一遺伝子変異single-gene mutation 単一遺伝子変異（single-gene mutation）single-gene mutation（単一遺伝子変異） のうちESESに最も多く関連する遺伝子としても報告されている³。

構造性病因は視床皮質回路thalamocortical circuit 視床皮質回路（thalamocortical circuit）thalamocortical circuit（視床皮質回路） を侵すものに偏る。視床病変（早期の出血性・虚血性障害、視床下部過誤腫hypothalamic hamartoma視床下部過誤腫（hypothalamic hamartoma）hypothalamic hamartoma（視床下部過誤腫））、片側巨脳症hemimegalencephaly片側巨脳症（hemimegalencephaly）hemimegalencephaly（片側巨脳症）、水頭症でシャントを置いた例、周産期脳損傷perinatal brain damage周産期脳損傷（perinatal brain damage）perinatal brain damage（周産期脳損傷）、皮質形成異常cortical dysplasia皮質形成異常（cortical dysplasia）cortical dysplasia（皮質形成異常）、早期の脳卒中とポレンセファリー porencephalyポレンセファリー（porencephaly） porencephaly（ポレンセファリー）、低悪性度の神経膠神経細胞腫瘍 glioneuronal tumor 神経膠神経細胞腫瘍（glioneuronal tumor） glioneuronal tumor（神経膠神経細胞腫瘍） が代表である²。睡眠賦活 activation 賦活（activation） activation（賦活） 性の脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） 異常を伴うてんかんでは14%に視床を含む早期発達性 developmental 発達性（developmental） developmental（発達性） 病変があり、対照の2%と際立って異なる³。

治療

⭐ 副腎皮質ステロイドが第一選択であり、とくに認知転帰 cognitive outcome 認知転帰（cognitive outcome） cognitive outcome（認知転帰） の点でベンゾジアゼピンより支持されている²。ESESを対象とした集積でも、ステロイドの反応率80%は通常の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） の49%を上回る³。

⚠️ ただし「ステロイドが優る」と言い切れるだけのデータはまだ無い。 両者を直接比較した唯一の無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） は予定症例数に届かず早期中止となり、共主要評価項目co-primary endpoints 共主要評価項目（co-primary endpoints）co-primary endpoints（共主要評価項目） のうち認知合計スコアの改善では差が出なかった。総説自身が「結果の不確実性が増している」と断ったうえで、早期のステロイドを支持する所見だと述べるにとどめている²。第一選択に置く根拠は、この試験ひとつではなく後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） の蓄積と合わせた総体である。

⚠️ ベンゾジアゼピンは棘徐波指数 spike-wave index, SWI 棘徐波指数（spike-wave index, SWI） spike-wave index, SWI（棘徐波指数） を下げても認知転帰 cognitive outcome 認知転帰（cognitive outcome） cognitive outcome（認知転帰） への効果がはっきりせず、2年を超える使用は避けるべきとされる²。ステロイドもベンゾジアゼピンも減量・中止時の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） が多く、その場合は減量速度を緩めるか用量を戻す²。

⚠️ フェニトイン・フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・カルバマゼピンは発作コントロールを悪化させうる³。効果が出ないだけでなく増悪方向に働きうる点で、他のてんかんと同じ感覚で選ばない。

💡 効果判定は3か月時点で発作と睡眠脳波 sleep EEG睡眠脳波（sleep EEG） sleep EEG（睡眠脳波）を、6か月時点で神経心理学的評価 neuropsychological assessment神経心理学的評価（neuropsychological assessment） neuropsychological assessment（神経心理学的評価）を行う（再検査効果を避けるため間隔を空ける）²。棘徐波指数spike-wave index, SWI 棘徐波指数（spike-wave index, SWI）spike-wave index, SWI（棘徐波指数） の低下だけを治療の成功と見なさない。

予後

発作と睡眠時棘徐波 spike-and-wave 棘徐波（spike-and-wave） spike-and-wave（棘徐波） 活性化は思春期前後に自然に軽快するが、認知の低下は部分的にしか回復しない³。治療の遅れが転帰の悪化と結びついており、原因不明例は構造性・遺伝性の例より転帰が良い²。

⚠️ 「いずれ治まる脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） 所見」と受け止めると、回復可能だったはずの発達を失う。 かつてこの病態が自然軽快する電気生理 electrophysiology 電気生理（electrophysiology） electrophysiology（電気生理） 学的現象と考えられていたために外科治療 surgery 外科治療（surgery） surgery（外科治療） が過小利用されてきた経緯があり、現在は一側 unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)） unilateral (one side)（一側） 性の構造病因では早期の外科的介入が推奨される方向に変わっている²。

鑑別

Lennox-Gastaut症候群Lennox-Gastaut syndromeLennox-Gastaut症候群（Lennox-Gastaut syndrome）Lennox-Gastaut syndrome（Lennox-Gastaut症候群）とは、いずれも学童期の難治性てんかん refractory epilepsy 難治性てんかん（refractory epilepsy） refractory epilepsy（難治性てんかん） に発達の障害を伴う点で並ぶが、切り分けの軸は明快である。Lennox-Gastaut症候群Lennox-Gastaut syndrome Lennox-Gastaut症候群（Lennox-Gastaut syndrome）Lennox-Gastaut syndrome（Lennox-Gastaut症候群） では強直発作 tonic seizure 強直発作（tonic seizure） tonic seizure（強直発作） を含む複数の発作型が覚醒時にも頻発し、脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） の遅棘徐波複合 slow spike-and-wave complex 遅棘徐波複合（slow spike-and-wave complex） slow spike-and-wave complex（遅棘徐波複合） は覚醒時に見える。本症候群では発作がまばらまたは無いのに、睡眠でだけ脳波 electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG） electroencephalography, EEG（脳波） が一変する。⚠️ 覚醒時脳波waking EEG 覚醒時脳波（waking EEG）waking EEG（覚醒時脳波） だけを見て「軽いてんかん」と判断すると本症候群は原理的に見つからない。

まとめ

• 睡眠時棘徐波活性化を伴うてんかん性脳症epileptic encephalopathy with spike-wave activation in sleep, EE-SWAS 睡眠時棘徐波活性化を伴うてんかん性脳症（epileptic encephalopathy with spike-wave activation in sleep, EE-SWAS）epileptic encephalopathy with spike-wave activation in sleep, EE-SWAS（睡眠時棘徐波活性化を伴うてんかん性脳症） は、NREM睡眠中の持続的なてんかん性放電 epileptic discharge てんかん性放電（epileptic discharge） epileptic discharge（てんかん性放電） がシナプス可塑性 synaptic plasticity シナプス可塑性（synaptic plasticity） synaptic plasticity（シナプス可塑性） と睡眠依存性の記憶固定 memory consolidation 記憶固定（memory consolidation） memory consolidation（記憶固定） を妨げ、認知・言語・行動・運動の退行を招く症候群である。
• 発症前の発達が正常ならEE-SWAS、すでに障害があればDEE-SWASDEE-SWAS（developmental and/or epileptic encephalopathy with spike-wave activation in sleep）と呼ぶ。旧来のCSWS・ESESや中心側頭部棘波を示す非定型小児てんかん atypical childhood epilepsy with centrotemporal spikes 中心側頭部棘波を示す非定型小児てんかん（atypical childhood epilepsy with centrotemporal spikes） atypical childhood epilepsy with centrotemporal spikes（中心側頭部棘波を示す非定型小児てんかん） を包含し、Landau-Kleffner症候群Landau-Kleffner syndromeLandau-Kleffner症候群（Landau-Kleffner syndrome）Landau-Kleffner syndrome（Landau-Kleffner症候群）はその一型である。
• 棘徐波指数spike-wave index, SWI 棘徐波指数（spike-wave index, SWI）spike-wave index, SWI（棘徐波指数） はNREM睡眠に占める棘徐波 spike-and-wave 棘徐波（spike-and-wave） spike-and-wave（棘徐波） の割合で、閾値は85%または50%が用いられてきた。ただし脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） 異常だけでは診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たさず、発達の退行developmental regression発達の退行（developmental regression）developmental regression（発達の退行）・停滞の証拠が必須である。
• 発症2〜12歳（ILAEの現行記載ではピーク4〜5歳）。退行は言語77%・認知60%に及び、注意欠如・多動症attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) 注意欠如・多動症（attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)）attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)（注意欠如・多動症） や自閉スペクトラム症 autism spectrum disorder 自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder） autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症） の併存が多い。
• 病因は約46%が遺伝性でGRIN2Aが最多、構造性病因は視床皮質回路 thalamocortical circuit 視床皮質回路（thalamocortical circuit） thalamocortical circuit（視床皮質回路） を侵すものに偏る。20〜30%は原因不明。
• 治療はコルチコステロイド corticosteroids コルチコステロイド（corticosteroids） corticosteroids（コルチコステロイド） が第一選択（プレドニゾロンprednisolone プレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン） 1〜2 mg/kg/日、またはメチルプレドニゾロン methylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone） methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 20 mg/kg/日を3日間・月1回、6〜12か月）で、認知転帰cognitive outcome 認知転帰（cognitive outcome）cognitive outcome（認知転帰） の点でベンゾジアゼピンより支持される。ただし直接比較した無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） は早期中止で、認知合計スコアでは差が出ていない。フェニトイン・フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・カルバマゼピンは増悪させうる。
• 一側unilateral (one side) 一側（unilateral (one side)）unilateral (one side)（一側） 性の構造病変では外科治療 surgery 外科治療（surgery） surgery（外科治療） を早期に検討する。脳波electroencephalography, EEG 脳波（electroencephalography, EEG）electroencephalography, EEG（脳波） と発作は思春期前後に軽快するが認知の回復は部分的で、治療の遅れが転帰を悪くする。