Drug Atlas · B35 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修
ラパチニブ
lapatinib
- 分類
- Targeted cancer therapy / 分子標的薬
- 商品名（日本）
- タイケルブ
- 商品名（EU）
- Tyverb
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B35: Drugs used in cancer treatment V (Small molecule signal transduction inhibitors. Retinoids)
- 副作用
- 下痢皮疹爪囲炎
🧠 全体像：ラパチニブlapatinibラパチニブ（lapatinib）lapatinib（ラパチニブ）はHER2とEGFR（HER1）の両方を同時に阻害する小分子TKIで、エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）・ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）がEGFR単独を狙うのに対し、二枚看板でErbBファミリーを叩く。臨床上より重要な対比はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）（抗HER2抗体）との違いにある。抗体薬は細胞外ドメインextracellular domain細胞外ドメイン（extracellular domain）extracellular domain（細胞外ドメイン）に結合し細胞内へは入れないが、ラパチニブlapatinibラパチニブ（lapatinib）lapatinib（ラパチニブ）は細胞膜を通過して細胞内のATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）を阻害するため、血液脳関門を通過しにくい抗体薬が届かない脳転移病変にも一定の効果が期待される。
薬効群の中での位置づけ
HER2陽性乳癌の治療は「抗体か、小分子か」という二つの経路を持つ。
| 分類 | 代表薬 | 作用点target作用点（target）target（作用点） | 特徴 |
|---|---|---|---|
| 抗HER2抗体 | トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）、ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ） | HER2の細胞外ドメインextracellular domain細胞外ドメイン（extracellular domain）extracellular domain（細胞外ドメイン） | 静注。心毒性（可逆性が高い）に注意。血液脳関門を通過しにくい |
| HER2/EGFR dual TKI | ラパチニブlapatinibラパチニブ（lapatinib）lapatinib（ラパチニブ） | HER2・EGFRの細胞内チロシンキナーゼドメインintracellular tyrosine kinase domain細胞内チロシンキナーゼドメイン（intracellular tyrosine kinase domain）intracellular tyrosine kinase domain（細胞内チロシンキナーゼドメイン）（ATP結合部位ATP-binding siteATP結合部位（ATP-binding site）ATP-binding site（ATP結合部位）） | 経口。細胞膜を通過するため脳転移病変にも移行しうる |
⭐ ラパチニブlapatinibラパチニブ（lapatinib）lapatinib（ラパチニブ）は単独ではなくカペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）などとの併用で使われることが多い。 トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）既治療後の進行例で、抗体治療の限界（脳転移、抗体耐性）を補う位置づけになる。
機序
flowchart TD
A["HER2遺伝子増幅・EGFR活性化"] --> B["HER2/EGFRホモ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterodimerization'>ヘテロ二量体形成</span>"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intracellular tyrosine kinase domain'>細胞内チロシンキナーゼドメイン</span>が活性化"]
C --> D["RAS-MAPK/PI3K-AKT経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
D --> E["腫瘍細胞の異常増殖"]
F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lapatinib'>ラパチニブ</span>が細胞膜を通過し<br>HER2・EGFR双方の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>へ結合"] --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='both receptors'>両受容体</span>のキナーゼ活性を可逆的に阻害"]
G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断→増殖停止・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]💡 なぜ「dual」阻害が意味を持つのか。 HER2は単独でリガンドを持たず、EGFRなど他のErbBファミリーとヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）を作ることで増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）を伝える。EGFR側も同時に塞ぐことで、HER2単独阻害よりも下流シグナルdownstream signal下流シグナル（downstream signal）downstream signal（下流シグナル）遮断の抜け道を減らせるという発想。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 低く個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きい。高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）で吸収が大きく増加するため空腹時服用が原則 |
| 代謝 | 主にCYP3A4（一部CYP3A5） |
| 半減期 | 約24時間 |
| 排泄 | 主に糞中 |
⚠️ 強いCYP3A4阻害薬（アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）など）は曝露を数倍に増やしうる。 グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ）も同様の理由で避ける。逆に誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）（リファンピシンなど）は効果不十分につながる。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 乳腺 | HER2陽性進行・転移乳癌：カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）との併用（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）既治療後） |
用法・用量
カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）との併用療法として1日1回1250 mgを空腹時（食事の1時間以上前または2時間以上後）に経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する。実際の用量・併用薬・投与スケジュールは施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）：肝毒性が報告されており、投与前後で肝機能をモニタリングする
- ⚠️ QT延長：他のQT延長リスク薬との併用、電解質異常（低カリウム・低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症））がある患者では注意
- 左室機能低下left ventricular dysfunction左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下）：頻度はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）より低いとされるが心機能評価を行う
- 強いCYP3A4阻害薬・誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）・グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ）との併用に注意（薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）の項を参照）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 下痢（用量制限因子dose-limiting factor用量制限因子（dose-limiting factor）dose-limiting factor（用量制限因子）になりうる）、皮疹、悪心 |
| 注意 | 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）、爪囲炎paronychia爪囲炎（paronychia）paronychia（爪囲炎） |
| 重篤・まれ | 重度の肝毒性、QT延長、左室機能低下left ventricular dysfunction左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下）（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）より頻度は低い） |
まとめ
- HER2とEGFRを同時に阻害する経口dual TKI。ErbBファミリーのヘテロ二量体形成heterodimerizationヘテロ二量体形成（heterodimerization）heterodimerization（ヘテロ二量体形成）による増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）を標的にする。
- 抗HER2抗体（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ））との違いは「細胞膜を通過して細胞内を狙う」こと。 血液脳関門を通過しにくい抗体薬が届かない脳転移病変にも一定の効果が期待される。
- HER2陽性進行乳癌advanced breast cancer進行乳癌（advanced breast cancer）advanced breast cancer（進行乳癌）でカペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）と併用し、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）既治療後の選択肢として使う。
- CYP3A4で代謝。高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）で吸収が増えるため空腹時投与が原則。
- 下痢が用量制限因子dose-limiting factor用量制限因子（dose-limiting factor）dose-limiting factor（用量制限因子）になりやすい。肝毒性・QT延長にも注意する。