ラパチニブ

🧠 全体像：ラパチニブ lapatinib ラパチニブ（lapatinib） lapatinib（ラパチニブ） はHER2とEGFRの両方を同時に阻害する小分子チロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）で、エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）・ゲフィチニブgefitinibゲフィチニブ（gefitinib）gefitinib（ゲフィチニブ）がEGFR単独を狙うのに対し、二枚看板でErbBファミリーを叩く。臨床上より重要な対比はトラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）（抗HER2抗体）との違いにある。抗体薬は細胞外ドメイン extracellular domain 細胞外ドメイン（extracellular domain） extracellular domain（細胞外ドメイン） に結合し細胞内へは入れないが、ラパチニブlapatinib ラパチニブ（lapatinib）lapatinib（ラパチニブ） は細胞膜を通過して細胞内のATP結合部位 ATP-binding site ATP結合部位（ATP-binding site） ATP-binding site（ATP結合部位） を阻害するため、血液脳関門を通過しにくい抗体薬が届かない脳転移病変にも一定の効果が期待される。

薬効群の中での位置づけ

HER2陽性乳癌の治療は抗体薬と小分子薬という二つの経路を持つ。

⭐ ラパチニブlapatinib ラパチニブ（lapatinib）lapatinib（ラパチニブ） は単独ではなくカペシタビン capecitabine カペシタビン（capecitabine） capecitabine（カペシタビン） などとの併用で使われることが多い。 トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） 既治療後の進行例で、抗体治療の限界（脳転移、抗体耐性）を補う位置づけになる¹。

機序

flowchart TD
    A["HER2遺伝子増幅・EGFR活性化"] --> B["HER2/EGFRホモ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterodimerization'>ヘテロ二量体形成</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intracellular tyrosine kinase domain'>細胞内チロシンキナーゼドメイン</span>が活性化"]
    C --> D["RAS-MAPK / PI3K-AKT経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    D --> E["腫瘍細胞の異常増殖"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lapatinib'>ラパチニブ</span>が細胞膜を通過し<br>HER2・EGFR双方の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>へ結合"] --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='both receptors'>両受容体</span>のキナーゼ活性を可逆的に阻害"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>遮断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth arrest'>増殖停止</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]

💡 なぜdual阻害が意味を持つのか。 HER2は単独でリガンドを持たず、EGFRなど他のErbBファミリーとヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） を作ることで増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） を伝える。EGFR側も同時に塞ぐことで、HER2単独阻害よりも下流シグナル downstream signal 下流シグナル（downstream signal） downstream signal（下流シグナル） 遮断の抜け道を減らせるという発想である。

薬物動態

⚠️ 強いCYP3A4阻害薬（アゾール系抗真菌薬azole antifungals アゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬） など）は曝露を数倍に増やしうる。 グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） も同様の理由で避ける。逆に誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシンなど）は効果不十分につながる。

適応

米国では閉経後ホルモン受容体 hormone receptor ホルモン受容体（hormone receptor） hormone receptor（ホルモン受容体） 陽性・HER2過剰発現 overexpression 過剰発現（overexpression） overexpression（過剰発現） の転移性乳癌 metastatic breast cancer 転移性乳癌（metastatic breast cancer） metastatic breast cancer（転移性乳癌） に対するレトロゾール letrozole レトロゾール（letrozole） letrozole（レトロゾール） との併用も承認されている³。

用法・用量

カペシタビンcapecitabine カペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン） との併用療法として1日1回1,250 mgを空腹時（食事の1時間以上前または食後1時間以降）に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する²。実際の用量・併用薬・投与スケジュールは施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・警告・注意

• 黒枠警告boxed warning黒枠警告（boxed warning）boxed warning（黒枠警告）・警告warnings警告（warnings）warnings（警告）：
  • 重篤な肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）：致死的な肝障害が報告されており、投与前および投与中は定期的にトランスアミナーゼ transaminases トランスアミナーゼ（transaminases） transaminases（トランスアミナーゼ） やビリルビンをモニタリングする²³
  • 間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）：息切れ shortness of breath / breathlessness息切れ（shortness of breath / breathlessness） shortness of breath / breathlessness（息切れ）・咳嗽・発熱等の症状が現れた場合は投与を中止し胸部CT等の精査を行う²
• 左室機能低下left ventricular dysfunction左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下）：心筋のHER2シグナル遮断により心収縮力 myocardial contractility 心収縮力（myocardial contractility） myocardial contractility（心収縮力） 低下（LVEF低下）が起こりうるため、投与前・投与中に心エコー等で左室駆出率 left ventricular ejection fraction (LVEF) 左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)） left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率） を評価する
• ⚠️ QT延長：他のQT延長リスク薬との併用、電解質異常（低カリウム・低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症））がある患者では注意
• 強いCYP3A4阻害薬・誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）・グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） との併用に注意する

副作用

まとめ

• HER2とEGFRを同時に阻害する経口dual TKI。ErbBファミリーのヘテロ二量体形成 heterodimerization ヘテロ二量体形成（heterodimerization） heterodimerization（ヘテロ二量体形成） による増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） を標的にする。
• 抗HER2抗体（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ））との違いは細胞膜を通過して細胞内を狙うこと。 血液脳関門を通過しにくい抗体薬が届かない脳転移病変にも一定の効果が期待される。
• HER2陽性進行乳癌 advanced breast cancer 進行乳癌（advanced breast cancer） advanced breast cancer（進行乳癌） でカペシタビン capecitabine カペシタビン（capecitabine） capecitabine（カペシタビン） と併用し、トラスツズマブtrastuzumab トラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ） 既治療後の選択肢として使う。
• CYP3A4で代謝。高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） で吸収が増えるため空腹時投与が原則。
• 下痢が用量制限因子 dose-limiting factor 用量制限因子（dose-limiting factor） dose-limiting factor（用量制限因子） になりやすい。重篤な肝障害や間質性肺炎 interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎）、左室機能低下left ventricular dysfunction 左室機能低下（left ventricular dysfunction）left ventricular dysfunction（左室機能低下） にも注意する。