遺伝子発現の変化を介して代謝を調節する栄養素

🧠 栄養素による代謝調節は「速い調節（アロステリーallosteryアロステリー（allostery）allostery（アロステリー）・共有結合修飾covalent modification共有結合修飾（covalent modification）covalent modification（共有結合修飾））」だけでなく「遅い調節（転写因子による遺伝子発現の書き換え）」も担う、と読む。 PPAR・SREBP・ChREBP・LXRなどの核内受容体 nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体）/転写因子が、脂質・糖代謝glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝） 酵素の発現量そのものを変えることで、数時間〜数日単位の代謝適応 metabolic adaptation 代謝適応（metabolic adaptation） metabolic adaptation（代謝適応） を実現する。PGC-1α・サーチュインSirtuinsサーチュイン（Sirtuins）Sirtuins（サーチュイン）・mTORC1が、この転写調節 transcriptional regulation 転写調節（transcriptional regulation） transcriptional regulation（転写調節） をエネルギー状態 energy statusエネルギー状態（energy status） energy status（エネルギー状態）・栄養状態Malnutrition or obesity 栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態） にリンクさせる統合ハブ integration hub 統合ハブ（integration hub） integration hub（統合ハブ） として働く。

核内受容体による脂質・糖代謝調節

肝X受容体（LXR）とその標的

LXRはレチノイドX受容体 retinoid X receptor (RXR) レチノイドX受容体（retinoid X receptor (RXR)） retinoid X receptor (RXR)（レチノイドX受容体） （RXR。リガンドは9-cis-レチノイン酸 retinoic acidレチノイン酸（retinoic acid） retinoic acid（レチノイン酸））とヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） を形成する核内受容体 nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体） で、リガンドはオキシステロールoxysterolオキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール）である（コレステロール代謝cholesterol metabolismコレステロール代謝（cholesterol metabolism）cholesterol metabolism（コレステロール代謝）、胆汁酸の生合成 biosynthesis生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成）参照）。

SREBP・ChREBPと脂肪酸/コレステロール合成

PPARファミリー：脂質・糖恒常性の統合的制御

ペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） 増殖因子 growth factor 増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子） 活性化受容体（PPAR）は脂肪酸をリガンドとし、RXRとのヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） としてDNAに結合する核内受容体 nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体）・転写因子。3つのアイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） が肝・筋・脂肪組織で協調して脂質・糖代謝glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝） を調節する。

⭐ PPARの転写活性 transcriptional activity 転写活性（transcriptional activity） transcriptional activity（転写活性） は補因子（コアクチベーターcoactivatorコアクチベーター（coactivator）coactivator（コアクチベーター））の動員で調節され、PGC-1αが代表格。 PGC-1αはPPAR・ERRなど複数の転写因子と協調し、酸化代謝oxidative metabolism 酸化代謝（oxidative metabolism）oxidative metabolism（酸化代謝） 関連遺伝子の発現を増幅する。

PGC-1α：ミトコンドリア生合成・酸化代謝の統合コアクチベーター

PGC-1αはPPAR・ERRの共通コアクチベーター coactivator コアクチベーター（coactivator） coactivator（コアクチベーター） で、脂肪酸利用とミトコンドリア新生 mitochondrial biogenesis ミトコンドリア新生（mitochondrial biogenesis） mitochondrial biogenesis（ミトコンドリア新生） を強力に刺激する。

💡 PGC-1αは「運動・寒冷・絶食」という異なる刺激を同じ出力（ミトコンドリア新生mitochondrial biogenesisミトコンドリア新生（mitochondrial biogenesis）mitochondrial biogenesis（ミトコンドリア新生）・脂肪酸利用）に変換するハブ hubハブ（hub） hub（ハブ）。 交感神経刺激（寒冷・運動）もAMPK（エネルギー枯渇）もCa²⁺（筋収縮）も、最終的にPGC-1αを介して同じ適応（酸化的代謝oxidative metabolism 酸化的代謝（oxidative metabolism）oxidative metabolism（酸化的代謝） の増強）に収束する。

サーチュイン：NAD⁺依存性脱アセチル化酵素

サーチュインSirtuins サーチュイン（Sirtuins）Sirtuins（サーチュイン） はNAD⁺依存性の脱アセチル化酵素 deacetylase 脱アセチル化酵素（deacetylase） deacetylase（脱アセチル化酵素） で、エネルギー状態energy status エネルギー状態（energy status）energy status（エネルギー状態） （NAD⁺/NADH比）を転写・代謝調節にリンクする。

⭐ SIRT1によるPGC-1αの脱アセチル化 deacetylation 脱アセチル化（deacetylation） deacetylation（脱アセチル化） がミトコンドリア機能を調節する。 SIRT1はNAD⁺を消費してPGC-1αなどの活性を変え、酸化代謝oxidative metabolism酸化代謝（oxidative metabolism）oxidative metabolism（酸化代謝）・ミトコンドリア新生mitochondrial biogenesis ミトコンドリア新生（mitochondrial biogenesis）mitochondrial biogenesis（ミトコンドリア新生） に関与する。ミトコンドリアのSIRT3・SIRT4・SIRT5は標的と脱アシル化活性が異なり、すべてを単純な「脱アセチル化deacetylation 脱アセチル化（deacetylation）deacetylation（脱アセチル化） による活性化」とはまとめられない。²

CREB：グルカゴンシグナルの転写への伝達

cAMP応答配列cAMP response element (CRE) cAMP応答配列（cAMP response element (CRE)）cAMP response element (CRE)（cAMP応答配列） に結合する転写因子CREBは、グルカゴン（cAMP経路）の効果を核へ伝え、糖新生関連遺伝子（PEPCKなど）の発現誘導 induction of gene expression 発現誘導（induction of gene expression） induction of gene expression（発現誘導） に関与する（糖新生とその調節参照）。

mTORC1：アミノ酸・エネルギー充足のセンサー

ラパマイシンrapamycin ラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン） 標的タンパク質（mTOR）を中心とするキナーゼ複合体mTORC1は、アミノ酸・エネルギー・成長因子growth factor 成長因子（growth factor）growth factor（成長因子） シグナルを統合し、タンパク質合成・脂質合成lipid synthesis 脂質合成（lipid synthesis）lipid synthesis（脂質合成） を刺激する。

flowchart TD
  A["アミノ酸充足（特に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucine'>ロイシン</span>）"]
  A --> B["リソソーム表面のv-ATPase-Ragulator複合体活性化"]
  B --> C["Rag GTPaseがGTP結合型に"]
  C --> D["mTORC1がリソソーム表面へ動員される"]
  D --> E["Rheb GTPaseが他の上流シグナル（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>成長因子</span>等）と統合しmTORC1を活性化"]
  E --> F["4E-BPリン酸化→eIF4Eから解離"]
  E --> G["S6キナーゼ活性化"]
  F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='translation initiation'>翻訳開始</span>複合体の形成促進"]
  G --> H
  H --> I["5'-TOP配列をもつmRNA（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribosomal protein'>リボソームタンパク質</span>・翻訳因子）の翻訳促進"]
  E --> J["rRNA転写（Pol I・III）促進 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribosome biogenesis'>リボソーム新生</span>"]

⭐ mTORC1は「材料（アミノ酸）が十分ならタンパク合成 protein synthesis タンパク合成（protein synthesis） protein synthesis（タンパク合成） を進めてよい」というゴーサイン Signサイン（Sign） Sign（サイン）。 ロイシンleucine ロイシン（leucine）leucine（ロイシン） はSestrin2やロイシルtRNA合成酵素 leucyl-tRNA synthetase (LRS) ロイシルtRNA合成酵素（leucyl-tRNA synthetase (LRS)） leucyl-tRNA synthetase (LRS)（ロイシルtRNA合成酵素） （LRS）を含む複数のセンサー経路で感知され、Rag GTPase系を介してmTORC1のリソソーム局在・活性化に結びつく。アミノ酸充足下では、リボソーム新生ribosome biogenesis リボソーム新生（ribosome biogenesis）ribosome biogenesis（リボソーム新生） と個々のmRNA翻訳（4E-BP・S6K経由）が促進される。³

内臓脂肪と皮下脂肪の代謝的異質性

白色脂肪組織white adipose tissue (WAT) 白色脂肪組織（white adipose tissue (WAT)）white adipose tissue (WAT)（白色脂肪組織） は機能的局在 functional localization 機能的局在（functional localization） functional localization（機能的局在） により内臓脂肪visceral fat内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪）と皮下脂肪subcutaneous fat皮下脂肪（subcutaneous fat）subcutaneous fat（皮下脂肪）に分けられ、性差のある分布・代謝的意義をもつ（メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）参照）。内臓脂肪visceral fat 内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） は門脈系 portal system 門脈系（portal system） portal system（門脈系） を介して脂肪酸を直接肝へ送るため、遊離脂肪酸free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸） によるインスリン抵抗性の形成に強く寄与し、2型糖尿病・心血管疾患のリスクとより強く関連する。

まとめ

• LXR（オキシステロールoxysterolオキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール））・SREBP-1c（脂肪酸合成）・SREBP-2（コレステロール合成）・ChREBP（糖依存）が脂質・糖代謝glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝） 酵素の遺伝子発現を調節する。
• PPARα/β/δ/γが肝・筋・脂肪組織で脂質利用と貯蔵を分担して制御し、PGC-1αが共通のコアクチベーター coactivator コアクチベーター（coactivator） coactivator（コアクチベーター） としてミトコンドリア新生 mitochondrial biogenesis ミトコンドリア新生（mitochondrial biogenesis） mitochondrial biogenesis（ミトコンドリア新生） を統合する。
• サーチュインSirtuins サーチュイン（Sirtuins）Sirtuins（サーチュイン） （SIRT1核内、SIRT3–5ミトコンドリア）はNAD⁺依存性の多様な脱アシル化反応などにより、エネルギー状態energy status エネルギー状態（energy status）energy status（エネルギー状態） と代謝を結びつける。
• CREBはグルカゴンシグナルを、mTORC1はアミノ酸充足シグナルをそれぞれ遺伝子発現・翻訳制御に変換する。
• 内臓脂肪visceral fat 内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） は門脈経由で肝に直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） し、代謝疾患リスクとより強く結びつく。