メタボリックシンドローム；肥満の生化学

🧠 メタボリックシンドロームmetabolic syndrome メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム） は「内臓脂肪visceral fat 内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） から漏れ出た遊離脂肪酸 free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids） free fatty acids（遊離脂肪酸） （FFA）と炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） が、全身のインスリン抵抗性という悪循環を作る」病態として読む。 1988年にReavenが「シンドロームXsyndrome X シンドロームX（syndrome X）syndrome X（シンドロームX） （インスリン抵抗性症候群insulin resistance syndromeインスリン抵抗性症候群（insulin resistance syndrome）insulin resistance syndrome（インスリン抵抗性症候群））」として提唱した概念が起源。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） を満たす複数の異常は独立した病気ではなく、内臓肥満visceral obesity 内臓肥満（visceral obesity）visceral obesity（内臓肥満） とインスリン抵抗性という共通の根から枝分かれしている。

メタボリックシンドロームの定義と歴史

Reavenは1988年のBanting講演で「シンドロームXsyndrome X シンドロームX（syndrome X）syndrome X（シンドロームX） （インスリン抵抗性症候群insulin resistance syndromeインスリン抵抗性症候群（insulin resistance syndrome）insulin resistance syndrome（インスリン抵抗性症候群））」として、インスリン抵抗性・耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）・腹部肥満abdominal obesity腹部肥満（abdominal obesity）abdominal obesity（腹部肥満）・HDLHDL（high-density lipoprotein）低下・トリグリセリド高値elevated triglyceridesトリグリセリド高値（elevated triglycerides）elevated triglycerides（トリグリセリド高値）・高血圧が集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） する病態を記載した。現代の生活習慣 Lifestyle 生活習慣（Lifestyle） Lifestyle（生活習慣） （座位中心の生活・過栄養）とそれに伴う過剰な脂肪蓄積を反映する。メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）は内皮機能障害 endothelial dysfunction内皮機能障害（endothelial dysfunction） endothelial dysfunction（内皮機能障害）・動脈硬化と関連し、心血管疾患・2型糖尿病のリスクを高める。LDLLDL（low-density lipoprotein）値だけでは捉えきれない心血管リスクの高い集団を同定することが、この診断概念の主な意義。

診断基準

⚠️ 「メタボリックシンドロームmetabolic syndrome メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム） の基準」は1つではない。 腹囲abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)）abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） を必須にするかどうかと腹囲 abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)） abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） が基準ごとに違うので、数値を言うときは必ずどの基準かを先に決める。

2009年の統一基準

IDF・NHLBI・AHAなど複数の団体が共同で出した統一基準では、必須項目を置かず、以下5項目のうち3項目以上を満たすと診断する。腹囲abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)）abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） 以外の4項目は単一のカットポイントを使い、腹囲abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)）abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） だけは当面、国・地域ごとの値を用いる。¹

統一基準の声明が並べている腹囲 abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)） abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） の例（どの団体の値かを混ぜない）¹：

3つの基準の構造の違い

• 統一基準の声明は、IDFの定義では腹囲 abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)） abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） が必須で、AHA/NHLBIより低く民族別であったことを、統一前の主な違いとして挙げている。¹
• 2009年の統一後も、日本の基準は腹囲 abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)） abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） を必須項目のまま維持している。² したがって「腹囲abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)）abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） を満たさなければ診断しない」のは日本の基準（とIDF 2005）の話で、統一基準には当てはまらない。
• 日本の腹囲 abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)） abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） 85/90 cm は、CTCT（computed tomography）で測った臍レベルの内臓脂肪面積visceral fat area 内臓脂肪面積（visceral fat area）visceral fat area（内臓脂肪面積） 100 cm²（これを超えるとリスク因子の数が著しく増える）に相当する値として決められた。女性の値が男性より大きいのは、同じ内臓脂肪 visceral fat 内臓脂肪（visceral fat） visceral fat（内臓脂肪） 量でも女性は皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） が多いためである。³

⭐ 内臓脂肪visceral fat 内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） は皮下脂肪 subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat） subcutaneous fat（皮下脂肪） より強くメタボリックシンドローム metabolic syndrome メタボリックシンドローム（metabolic syndrome） metabolic syndrome（メタボリックシンドローム） と関連する。 内臓脂肪visceral fat 内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） の遊離脂肪酸 free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids） free fatty acids（遊離脂肪酸） 放出と炎症性シグナルは肝・筋のインスリン抵抗性に結びつく。CTやMRIMRI（magnetic resonance imaging）は内臓脂肪 visceral fat 内臓脂肪（visceral fat） visceral fat（内臓脂肪） を定量できるが、日常の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） には簡便な腹囲 abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)） abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） を用いる。⁴

病態生理：遊離脂肪酸から始まる悪循環

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visceral fat'>内臓脂肪</span>の蓄積"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free fatty acids'>遊離脂肪酸</span>（FFA）の門脈への放出増加"]
  B --> C["肝：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-low-density lipoprotein'>VLDL</span>産生増加、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>粒子数増加"]
  B --> D["筋：インスリン刺激性のグルコース取り込みが低下<br>（グリコーゲンへの分配↓、TAG蓄積↑）"]
  D --> E["血糖・FFA上昇 → 膵<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>増加 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperinsulinemia'>高インスリン血症</span>"]
  E --> F["Na⁺再吸収増加・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sympathetic activation'>交感神経活性化</span> → 高血圧"]
  A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte'>脂肪細胞</span>・マクロファージからIL-6・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>分泌増加"]
  G --> H["インスリン抵抗性増悪、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>促進（FFAさらに増加）"]
  G --> I["肝：糖産生増加・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-low-density lipoprotein'>VLDL</span>産生増加、フィブリノゲン産生増加"]
  G --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipocyte'>脂肪細胞</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen activator inhibitor-1'>PAI-1</span>産生増加 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombotic tendency'>血栓傾向</span>"]
  G --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adiponectin'>アディポネクチン</span>（抗炎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin sensitivity'>インスリン感受性</span>増強）の産生低下"]

各要素の役割

⚠️ 炎症と血栓傾向 prothrombotic tendency 血栓傾向（prothrombotic tendency） prothrombotic tendency（血栓傾向） はメタボリックシンドローム metabolic syndrome メタボリックシンドローム（metabolic syndrome） metabolic syndrome（メタボリックシンドローム） の「隠れた顔」。 古典的な5項目（腹囲abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)）abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲）・TG・HDL・血圧・血糖）の背後で、サイトカイン介在の慢性炎症状態 chronic inflammatory state 慢性炎症状態（chronic inflammatory state） chronic inflammatory state（慢性炎症状態） とPAI-1介在の血栓傾向 prothrombotic tendency 血栓傾向（prothrombotic tendency） prothrombotic tendency（血栓傾向） が同時に進行しており、心血管疾患リスクの実質的な上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 要因になる。

症例からの視点

無症状の57歳男性CEOで、軽い運動習慣があるにもかかわらず軽度のLDL高値・高血圧の既往をもつ例が症例として扱われる——生活習慣Lifestyle 生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣） による部分的な代償があっても、内臓肥満visceral obesity 内臓肥満（visceral obesity）visceral obesity（内臓肥満） に伴う代謝異常の集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） は完全には打ち消せないことを示す典型像。

肥満の生化学— 統合的理解

肥満はエネルギー摂取と消費の慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） な不均衡から生じ、以下の経路が絡み合う。

• 脂肪動員fat mobilization脂肪動員（fat mobilization）fat mobilization（脂肪動員）・貯蔵の調節異常: ホルモン感受性リパーゼhormone-sensitive lipase (HSL)ホルモン感受性リパーゼ（hormone-sensitive lipase (HSL)）hormone-sensitive lipase (HSL)（ホルモン感受性リパーゼ）・ATGLの調節異常（脂肪組織での脂肪酸動員 fatty acid mobilization 脂肪酸動員（fatty acid mobilization） fatty acid mobilization（脂肪酸動員） と調節）。
• 脂肪細胞adipocyte 脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞） 由来ホルモン（アディポカインadipokinesアディポカイン（adipokines）adipokines（アディポカイン））の不均衡: レプチン抵抗性leptin resistanceレプチン抵抗性（leptin resistance）leptin resistance（レプチン抵抗性）、アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） 低下、炎症性サイトカインinflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） 増加。
• 異所性脂肪沈着ectopic fat異所性脂肪沈着（ectopic fat）ectopic fat（異所性脂肪沈着）: 肝（脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝））・筋への脂質蓄積 lipid accumulation 脂質蓄積（lipid accumulation） lipid accumulation（脂質蓄積） がそれぞれの組織でインスリンシグナルを障害する。
• 甲状腺ホルモン・熱産生系thermogenesis 熱産生系（thermogenesis）thermogenesis（熱産生系） の関与: BAT機能・UCPUCP（uncoupling protein）を介したエネルギー消費 energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure） energy expenditure（エネルギー消費） の調節（甲状腺ホルモンと熱産生）。

まとめ

• メタボリックシンドロームmetabolic syndrome メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム） はReavenの「シンドロームXsyndrome XシンドロームX（syndrome X）syndrome X（シンドロームX）」に起源し、インスリン抵抗性・腹部肥満abdominal obesity腹部肥満（abdominal obesity）abdominal obesity（腹部肥満）・脂質異常・高血圧の集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） として定義される。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） の意義はLDL単独では捉えられない心血管リスク集団の同定。
• 2009年の統一基準は必須項目を置かず5項目中3項目以上で診断し、腹囲abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)）abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） だけ国・地域別のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） を使う。IDF（2005年）と日本の基準（2005年、男性≥85 cm・女性≥90 cm、空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） ≥110 mg/dL）は腹囲 abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)） abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） を必須とする。
• 内臓脂肪visceral fat 内臓脂肪（visceral fat）visceral fat（内臓脂肪） から放出される遊離脂肪酸 free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids） free fatty acids（遊離脂肪酸） が筋インスリン抵抗性・肝VLDL産生増加を引き起こす。
• 脂肪組織・マクロファージ由来のIL-6・TNF-αが炎症性素因を、PAI-1が血栓性素因 thrombophilia 血栓性素因（thrombophilia） thrombophilia（血栓性素因） を、アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） 低下がインスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） の低下をもたらす。
• これらは独立した異常ではなく、内臓肥満visceral obesity 内臓肥満（visceral obesity）visceral obesity（内臓肥満） とインスリン抵抗性という共通の病態生理から派生する。