ベロトラルスタット

🧠 全体像：ベロトラルスタット berotralstat ベロトラルスタット（berotralstat） berotralstat（ベロトラルスタット） は「血漿カリクレインplasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein）plasma kallikrein（血漿カリクレイン） を、毎日1錠の経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） で、長期に抑える」長期予防薬である。皮下注射剤（ラナデルマブlanadelumabラナデルマブ（lanadelumab）lanadelumab（ラナデルマブ）・ガラダシマブgaradacimabガラダシマブ（garadacimab）garadacimab（ガラダシマブ））が主流だった長期予防に、初めて注射なしで毎日続けられるという選択肢を持ち込んだ。半減期は約93時間と非常に長く、1日1回の服用でも安定した血中濃度を維持できる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 血漿カリクレインplasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein）plasma kallikrein（血漿カリクレイン） を標的にする経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） という点でセベトラルスタット sebetralstat セベトラルスタット（sebetralstat） sebetralstat（セベトラルスタット） と機序は同じだが、場面が正反対である。 ベロトラルスタットberotralstat ベロトラルスタット（berotralstat）berotralstat（ベロトラルスタット） は発作の起こる前に毎日服用して予防し、セベトラルスタットsebetralstat セベトラルスタット（sebetralstat）sebetralstat（セベトラルスタット） は発作が起きてから頓用する。同じ標的でも「毎日飲むか、起きた時だけ飲むか」で薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 設計（半減期約93時間 vs 数時間）がまったく逆になっている好例である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight kininogen'>高分子キニノーゲン</span>を切断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>が遊離し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular permeability'>血管透過性</span>が亢進"]
    B --> C["浮腫が形成される"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='berotralstat'>ベロトラルスタット</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性部位</span>に結合し阻害"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight kininogen'>高分子キニノーゲン</span>の切断が持続的に抑制される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>産生が長期にわたり減少し発作が予防される"]

💡 半減期が約93時間と長いため、1日1回の服用を1〜2回忘れても血中濃度が急落せず予防効果が保たれやすい。 長期予防薬にとって重要な服薬アドヒアランス medication adherence 服薬アドヒアランス（medication adherence） medication adherence（服薬アドヒアランス） の実務上の利点になっている。

薬物動態

適応

遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）（HAE）発作の長期予防（発症抑制prophylaxis (attack prevention)発症抑制（prophylaxis (attack prevention)）prophylaxis (attack prevention)（発症抑制））。急性発作そのものの治療には用いず、発作時ictal 発作時（ictal）ictal（発作時） はセベトラルスタットsebetralstatセベトラルスタット（sebetralstat）sebetralstat（セベトラルスタット）・イカチバントicatibantイカチバント（icatibant）icatibant（イカチバント）・C1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrateC1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤）などのオンデマンド治療薬 on-demand treatment オンデマンド治療薬（on-demand treatment） on-demand treatment（オンデマンド治療薬） を併せて処方しておく³¹。日本では2021年1月22日に承認され、同年4月に販売が開始された²。

⚠️ 対象の切り方が3極で違う。「12歳以上」とだけ覚えると、EUEU（European Union）の体重条件と米国の小児用剤形を落とす。

⚠️ 「長期予防に使える」は「処置前の短期予防 short-term prophylaxis 短期予防（short-term prophylaxis） short-term prophylaxis（短期予防） に使える」ではない。 日本の電子添文は効能又は効果に関連する注意として、侵襲を伴う処置による急性発作の発症抑制 prophylaxis (attack prevention) 発症抑制（prophylaxis (attack prevention)） prophylaxis (attack prevention)（発症抑制） についての有効性及び安全性は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で検討されていないと明記している²。

用法・用量

成人および12歳以上（EUは体重40kg以上）には150mg（1カプセル）を1日1回経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） する³²¹。

• 食事の扱いは規定の書きぶりが違うが、薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） の数値は3極で一致している。 EUと米国の添付文書は「食事とともに」服用すると用法そのものに書いている³¹が、日本の電子添文の用法及び用量に食後の指定は無い²。食事の影響そのものは3極とも同じで、高脂肪食high-fat diet (HFD) 高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食） 後にTmax中央値が空腹時2時間から5時間へ3時間遅れる一方、CmaxとAUCは変わらない²³¹。
• ⭐ 「食事とともに」は吸収のためではない。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、食後に服用する理由を逐語で「消化器の有害事象を最小限にするため」と書いている³。曝露量drug exposure 曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量） （CmaxとAUC）は食事で変わらないのだから、この用法の目的は血中濃度ではなく忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） である——下の「副作用」の節で述べる、開始1〜3か月に集中する消化器症状への対処がそのまま用法に書き込まれている。⚠️ したがって日本で食後の指定が無いことを「日本では空腹時でもよい」と読むのは正しいが、「食事と一緒に飲む意味が無い」と読むのは誤りである。
• ⭐ 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） への対処は3極で正反対に近い。 米国は中等度・重度（Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification）分類B・C）で110mgへ減量するが¹、EUは同じ範囲で使用を避けるべきとしている³。日本は150mg製剤しかなく減量の規定を置かず、9.3で「血中濃度が上昇しQT延長があらわれやすくなるおそれ」と注意にとどめている²。
• 米国では消化器有害事象が持続する場合にも110mgへの減量を考慮する（2歳以上12歳未満では継続の利益と危険を比較する）¹。
• ⚠️ 日本では2026年8月の改訂で、本剤とオラデオ顆粒分包の生物学的同等性は示されていないため互換使用を行わないという注意が加わった²。

禁忌・注意

• 禁忌：日本・EUとも本剤の成分（EUは有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） または添加剤）への過敏症の既往のみ²³。米国添付文書の禁忌は「なし」である¹
• ⚠️ 用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） のQT延長：150mgを超える用量で濃度依存性 concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent） concentration-dependent（濃度依存性） に観察されるため、追加投与・増量は推奨されない¹。日本の電子添文は投与前及び投与中に心電図検査を行うなど患者の状態を十分に確認することを求めている²
• 腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） でもQT延長のリスクが上がるため、EUは重度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） での使用を避けるのが望ましいとし、米国は2歳以上12歳未満の重度腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） で使用を避け末期腎不全 end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全） では推奨しないとしている³¹
• 急性発作の治療目的 therapeutic aim 治療目的（therapeutic aim） therapeutic aim（治療目的） では使用しないことを患者・家族に十分説明する²
• ⚠️ アンドロゲン製剤からの切り替えでトランスアミナーゼ transaminases トランスアミナーゼ（transaminases） transaminases（トランスアミナーゼ） が上がる。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、肝機能検査値の上昇が主に本剤開始の14日以内にアンドロゲン療法 androgen therapy アンドロゲン療法（androgen therapy） androgen therapy（アンドロゲン療法） を中止した患者でみられたとして、直前の急な中止を避けるよう求めている³。日本の電子添文も海外臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） でアンドロゲン製剤の投与歴のある患者に基準範囲 reference range 基準範囲（reference range） reference range（基準範囲） 上限の3倍を超えるALTALT（alanine aminotransferase）上昇が認められたと記している²
• ⚠️ 妊娠可能な女性への規定がEUだけ格段に厳しい。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） 4.6 は、妊娠可能な女性は治療中および最終投与後少なくとも1か月、有効な避妊を行わなければならないとし、避妊をしていない妊娠可能な女性には本剤を推奨しない、妊娠中の使用も推奨しない（ヒトでのデータが無いか限られ、動物試験も生殖毒性の評価に十分でない）と明記している³。一方、日本の電子添文 9.5 は「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与」とするにとどまり避妊の規定を置かず²、米国の添付文書 8.1 もリスク要約だけで避妊に触れない（全文を検索して0件）¹。⚠️ 同系統だからと揃えない——急性発作用のセベトラルスタットsebetralstatセベトラルスタット（sebetralstat）sebetralstat（セベトラルスタット）はEU・日本とも「投与後24時間」の避妊を求めており、期間も、規定を置く国も違う（EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は「1か月」という期間の根拠を述べていない）
• 相互作用：本剤はP糖蛋白・BCRPの基質なので、P糖蛋白／BCRP誘導剤（リファンピシン、セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ））との併用は推奨されない³¹。逆に本剤はCYP2D6・CYP3A4・P糖蛋白を阻害するため、これらの基質薬（ミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム）・アムロジピンamlodipineアムロジピン（amlodipine）amlodipine（アムロジピン）・デキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン）・ジゴキシンなど）の血中濃度を上げる。シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）はP糖蛋白・BCRP・CYP3A4を阻害して本剤の血中濃度を上げるが、EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は減量不要としている²³

副作用

⚠️ 同じ薬でも、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書によって頻度の数え方が違う。 米国は「いずれかの投与群で10%以上かつプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より高率」という枠で拾い、EUは長期試験を含む集計を very common/common で並べ、日本は市販後を含む区分で示す。

💡 消化器症状は「出るが、続けていれば収まる」型である。 EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、消化器イベントが主に使用開始から1〜3か月に報告され（発現日の中央値は腹痛66日目・下痢45日目）、投与を続けたまま薬剤を用いずに消退したとし、腹痛の99%・下痢の98%が軽度または中等度で、持続期間の中央値はそれぞれ3.5日・3.2日だったと述べている³。米国の添付文書も、消化器有害事象は治療開始早期に生じ時間の経過とともに頻度が下がり典型的には自然軽快したとし、150mg群でこれを理由に中止した患者はいなかったと記している¹。

まとめ

• 血漿カリクレインplasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein）plasma kallikrein（血漿カリクレイン） を阻害する初の経口長期予防薬——150mgを1日1回。EUと米国は「食事とともに」を用法に書くが、日本の電子添文に食後の指定は無い。⭐ EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） によれば食後投与の目的は消化器有害事象の軽減であって吸収ではない（食事でCmaxとAUCは変わらず、Tmaxが2時間から5時間へ遅れるだけ。この数値は3極で一致する）。
• 半減期が約93時間と非常に長く、服薬アドヒアランスmedication adherence 服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス） の多少のずれに強い薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） プロファイルを持つ。
• 対象は日本・EUが12歳以上（EUはさらに体重40kg以上）、米国は2歳以上で12歳未満には体重別の経口ペレット製剤がある。日本には顆粒分包があるが、カプセルとの互換使用は認められていない。
• 中等度・重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） への対処が3極で分かれる——米国は110mgへ減量、EUは使用回避、日本は減量規定を置かず注意にとどめる。
• 消化器症状（腹痛・嘔吐・下痢）が用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） に多いが、大半は開始1〜3か月に生じて投与を続けたまま数日で消退する。
• ⚠️ 妊娠可能な女性への避妊の規定はEUだけが置いている——治療中および最終投与後少なくとも1か月。EUは避妊していない妊娠可能な女性と妊娠中のいずれにも本剤を推奨しない。日本・米国の添付文書に避妊の規定は無い。
• QT延長・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） に注意し、P糖蛋白／BCRP誘導剤との併用を避ける一方、本剤が阻害するCYP2D6・CYP3A4・P糖蛋白の基質薬（ジゴキシンなど）の血中濃度上昇に留意する。急性発作の治療には使わず、侵襲を伴う処置の前の短期予防 short-term prophylaxis 短期予防（short-term prophylaxis） short-term prophylaxis（短期予防） としての有効性・安全性も検討されていない。