ベロトラルスタット

🧠 全体像：ベロトラルスタットberotralstatベロトラルスタット（berotralstat）berotralstat（ベロトラルスタット）は「血漿カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）を、毎日1錠の経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）で、長期に抑える」長期予防薬である。皮下注射剤（ラナデルマブlanadelumabラナデルマブ（lanadelumab）lanadelumab（ラナデルマブ）・ガラダシマブgaradacimabガラダシマブ（garadacimab）garadacimab（ガラダシマブ））が主流だった長期予防に、初めて注射なしで毎日続けられるという選択肢を持ち込んだ。半減期は約93時間と非常に長く、1日1回の服用でも安定した血中濃度を維持できる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 血漿カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）を標的にする経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）という点でセベトラルスタットsebetralstatセベトラルスタット（sebetralstat）sebetralstat（セベトラルスタット）と機序は同じだが、場面が正反対である。 ベロトラルスタットberotralstatベロトラルスタット（berotralstat）berotralstat（ベロトラルスタット）は発作の起こる前に毎日服用して予防し、セベトラルスタットsebetralstatセベトラルスタット（sebetralstat）sebetralstat（セベトラルスタット）は発作が起きてから頓用する。同じ標的でも「毎日飲むか、起きた時だけ飲むか」で薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）設計（半減期約93時間 vs 数時間）がまったく逆になっている好例である。

機序

flowchart TD
    A["血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kallikrein'>カリクレイン</span>が高分子キニノーゲンを切断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>が遊離し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular permeability'>血管透過性</span>が亢進"]
    B --> C["浮腫が形成される"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='berotralstat'>ベロトラルスタット</span>が血漿<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kallikrein'>カリクレイン</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性部位</span>に結合し阻害"] --> E["高分子キニノーゲンの切断が持続的に抑制される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>産生が長期にわたり減少し発作が予防される"]

💡 半減期が約93時間と長いため、1日1回の服用を1〜2回忘れても血中濃度が急落せず予防効果が保たれやすい。 長期予防薬にとって重要な服薬アドヒアランスmedication adherence服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス）の実務上の利点になっている。

薬物動態

適応

遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）（HAE）発作の長期予防（発症抑制）。⚠️ 対象年齢が日米で異なる——米国は2歳以上（2歳以上12歳未満には体重別用量の経口ペレット製剤がある）¹、日本は成人および12歳以上の小児である²。急性発作そのものの治療には用いず、発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）はセベトラルスタットsebetralstatセベトラルスタット（sebetralstat）sebetralstat（セベトラルスタット）・イカチバントicatibantイカチバント（icatibant）icatibant（イカチバント）・C1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrateC1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤）などのオンデマンド治療薬を併用する²。日本では2021年1月に承認された、HAE治療薬として初の経口の長期予防薬である³。

用法・用量

成人および12歳以上の小児には150mg（1カプセル）を1日1回、食後に経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する²。米国では消化器有害事象が持続する場合に110mgへ減量でき、中等度〜重度肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）（Child-Pugh分類Child-Pugh classificationChild-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類）B・C）でも110mgへ減量する¹。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤成分への過敏症の既往歴のみ²
• ⚠️ 用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）のQT延長：150mgを超える用量で濃度依存性concentration-dependent濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性）に観察される。日本の添付文書では投与前後の心電図検査が推奨されている¹²
• 急性発作の治療目的therapeutic aim治療目的（therapeutic aim）therapeutic aim（治療目的）では使用しないことを患者・家族に十分説明する
• 相互作用：CYP2D6・CYP3A4基質薬、P糖蛋白基質薬（ジゴキシンなど）、シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）、QT延長を来す薬剤との併用で血中濃度上昇・QT延長リスクに注意する²

副作用

米国の臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）で頻度10%以上の副作用は、腹痛（150mg群23% vs プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）10%）・嘔吐（15% vs 3%）・下痢（15% vs 0%）・背部痛back pain背部痛（back pain）back pain（背部痛）・胃食道逆流症gastroesophageal reflux disease, GERD胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease, GERD）gastroesophageal reflux disease, GERD（胃食道逆流症）である¹。これらの消化器症状の多くは治療開始早期に生じ、時間の経過とともに軽減・自然軽快する。重大な副作用として肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）（日本の市販marketing市販（marketing）marketing（市販）後で3.8%）とQT延長がある²。

まとめ

• 血漿カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）を阻害する初の経口長期予防薬——1日1回、食後服用。
• 半減期が約93時間と非常に長く、服薬アドヒアランスmedication adherence服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス）の多少のずれに強い薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）プロファイルを持つ。
• 消化器症状（腹痛・嘔吐・下痢）が用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）に多いが、治療継続とともに軽減する傾向がある。
• QT延長・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）に注意し、CYP2D6・CYP3A4・P糖蛋白を介した薬物相互作用（ジゴキシン・シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）など）に留意する。急性発作の治療には使わない。