ラナデルマブ

🧠 全体像：ラナデルマブ lanadelumab ラナデルマブ（lanadelumab） lanadelumab（ラナデルマブ） は「血漿カリクレインplasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein）plasma kallikrein（血漿カリクレイン） というカスケードの中流を、抗体で長く塞ぐ」長期予防薬である。ガラダシマブgaradacimabガラダシマブ（garadacimab）garadacimab（ガラダシマブ）が最上流のFXIIaを狙うのに対し、ラナデルマブlanadelumab ラナデルマブ（lanadelumab）lanadelumab（ラナデルマブ） は1段下流の血漿カリクレインplasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein）plasma kallikrein（血漿カリクレイン） そのものを完全ヒト型モノクローナル抗体 fully human monoclonal antibody 完全ヒト型モノクローナル抗体（fully human monoclonal antibody） fully human monoclonal antibody（完全ヒト型モノクローナル抗体） で中和する。半減期は約2週間で、2週ごと（安定期stable phase (of a chronic disease) 安定期（stable phase (of a chronic disease)）stable phase (of a chronic disease)（安定期） は4週ごとも可）の皮下注という投与頻度の少なさが特徴である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じ血漿カリクレイン plasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein） plasma kallikrein（血漿カリクレイン） を標的にしても、剤形で運用がまったく変わる。 抗体であるラナデルマブ lanadelumab ラナデルマブ（lanadelumab） lanadelumab（ラナデルマブ） は2〜4週ごとの皮下注、低分子経口薬oral small molecule 低分子経口薬（oral small molecule）oral small molecule（低分子経口薬） のベロトラルスタット berotralstat ベロトラルスタット（berotralstat） berotralstat（ベロトラルスタット） は毎日の内服——発作頻度・注射への抵抗感・服薬アドヒアランスmedication adherence 服薬アドヒアランス（medication adherence）medication adherence（服薬アドヒアランス） など患者の背景に応じて選択する。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='activated factor XII (FXIIa)'>活性化第XII因子</span>（FXIIa）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>を活性化"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight kininogen'>高分子キニノーゲン</span>を切断"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>が遊離し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular permeability'>血管透過性</span>が亢進"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lanadelumab'>ラナデルマブ</span>（抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>モノクローナル抗体）が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proteolytic activity'>蛋白分解活性</span>部位に結合"] --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight kininogen'>高分子キニノーゲン</span>の切断を阻害"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>産生が持続的に抑制される"]

💡 抗体医薬antibody therapeutics 抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬） であるがゆえ、低分子の経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） のような日々の血中濃度変動が小さい。 半減期約2週間という長さが「打ち忘れへの耐性」を生む——投与のタイミングが多少ずれても血中濃度が急落しないため、長期予防としての安定性につながる。

薬物動態

適応

遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）（HAE）発作の長期予防。日本の効能・効果は「遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE) 遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫） の急性発作の発症抑制 prophylaxis (attack prevention)発症抑制（prophylaxis (attack prevention)） prophylaxis (attack prevention)（発症抑制）」²、EUEU（European Union）は「2歳以上の患者におけるHAE反復発作の日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） 予防」¹である。

⚠️ 対象年齢が国で異なる——EU・米国は2歳以上¹³、日本は成人および12歳以上の小児で、12歳未満を対象とした国内臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） は実施されていない²。

急性発作そのものの治療（オンデマンド治療on-demand treatmentオンデマンド治療（on-demand treatment）on-demand treatment（オンデマンド治療））には用いず、発作が起きたときはイカチバントicatibantイカチバント（icatibant）icatibant（イカチバント）・セベトラルスタットsebetralstatセベトラルスタット（sebetralstat）sebetralstat（セベトラルスタット）・C1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrateC1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤）などのオンデマンド治療薬 on-demand treatment オンデマンド治療薬（on-demand treatment） on-demand treatment（オンデマンド治療薬） を併せて処方しておく¹。

⚠️ 「長期予防に使える」＝「処置前の短期予防 short-term prophylaxis 短期予防（short-term prophylaxis） short-term prophylaxis（短期予防） に使える」ではない。 日本の電子添文は効能に関連する注意として、侵襲を伴う処置による急性発作の発症抑制 prophylaxis (attack prevention) 発症抑制（prophylaxis (attack prevention)） prophylaxis (attack prevention)（発症抑制） についての有効性・安全性は検討されていないと明記している²。定常状態に達するまで約70日かかることも、抜歯tooth extraction抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯）・手術の直前に間に合わない理由になる。

⚠️ C1インヒビターC1 inhibitor C1インヒビター（C1 inhibitor）C1 inhibitor（C1インヒビター） 正常型（nC1-INH）のHAEでは効くとは限らない。 EU SmPCは、カリクレインkallikreinカリクレイン（kallikrein）kallikrein（カリクレイン）・キニン系に関与しない変異をもつnC1-INH-HAE患者では反応が期待できないとして、可能なら遺伝子検査 genetic testing 遺伝子検査（genetic testing） genetic testing（遺伝子検査） を行い、臨床的な反応が得られなければ中止するよう求めている（3か月治療しても発作の減少が不十分なら中止を検討する）¹。

用法・用量

成人および12歳以上では日米欧とも300mgを2週間隔で皮下注射して開始する。⭐ 違いは「4週間隔へ移してよい条件」と「12歳未満の決め方」にある。

• 投与部位は腹部・大腿部・上腕（外側）で、1回で全量を皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与） し、部位を変えながら打つ²¹。
• 投与開始にあたっては医療施設において医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） によるか、医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） の直接の監督のもとで行う。 自己投与self-administration 自己投与（self-administration）self-administration（自己投与） は妥当性 validity 妥当性（validity） validity（妥当性） を慎重に検討し、十分な教育訓練を行ったうえで医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の管理指導のもとに導入する²。EUでは12歳未満は患者本人でなく介護者 caregiver 介護者（caregiver） caregiver（介護者） が、米国でも12歳未満は医療者または介護者 caregiver 介護者（caregiver） caregiver（介護者） が投与する¹³。
• 日本ではプレフィルドシリンジに加えてプレフィルドペンが2025年12月に発売された²。⚠️ EU SmPCはペンは12歳未満では検討されていないため使用しないとしている¹。

禁忌・注意

• 禁忌：日本は本剤の成分に対する過敏症の既往歴のみ、EUは有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） または添加剤への過敏症のみ²¹。米国添付文書の CONTRAINDICATIONS は “None.” で、過敏反応は警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・使用上の注意の側に置かれている³
• ⚠️ アナフィラキシー——日本の電子添文は重大な副作用として頻度不明のアナフィラキシーを挙げる²。EU・米国とも唯一の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 項目が過敏反応で、重度の過敏反応が生じたら直ちに投与を中止して適切な治療を行う¹³
• ⚠️ aPTTaPTT（activated partial thromboplastin time）が延びるが、これは抗凝固作用ではなく検査系への干渉である。 aPTT試薬は接触相の血漿カリクレイン plasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein） plasma kallikrein（血漿カリクレイン） を活性化して内因系凝固 intrinsic coagulation pathway 内因系凝固（intrinsic coagulation pathway） intrinsic coagulation pathway（内因系凝固） を開始させるため、本剤がその血漿カリクレイン plasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein） plasma kallikrein（血漿カリクレイン） を阻害すると測定値としてのaPTTが延長する。EU SmPC・米国添付文書は Trial 1（本剤84例）について「aPTT延長は異常出血の有害事象を伴わず、INRINR（international normalized ratio）にも群間差はなかった」と述べる¹³。⚠️ ただし分母の大きい集団では出血が皆無ではない。 日本の電子添文が引く海外臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） （220例）では、基準値上限の1.5倍を超えるaPTT延長が10例（4.5%）に生じ、そのうち2例に出血に関連する有害事象が認められた。PTPT（prothrombin time）国際標準比 international normalized ratio, INR 国際標準比（international normalized ratio, INR） international normalized ratio, INR（国際標準比） が基準値上限の2倍を超えた4例（1.8%）でも1例に出血に関連する有害事象があった。国内臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） （12例）ではいずれの延長も認められていない²
• 長期予防薬であり急性発作の治療目的 therapeutic aim 治療目的（therapeutic aim） therapeutic aim（治療目的） ではないことを、患者・家族に十分説明する²
• 妊娠・授乳：EU SmPCは妊婦のデータが無いか限られるとして、予防的措置として妊娠中の使用を避けることが望ましいとする。日本の電子添文は治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与するとし、本剤がIgG1IgG1（immunoglobulin G1）抗体であるため妊娠中に胎盤を通過すると考えられると述べている¹²
• 半減期が長いため、投与中止後も効果（と、生じれば有害事象）が数週間持続しうる

副作用

米国の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） （Trial 1、本剤投与84例・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 41例）で、いずれかの本剤投与群で10%以上に発現し、かつプラセボ群より高率だった副作用は次のとおりである³。

⚠️ この表の「本剤全体」の数字を「10%以上の副作用の頻度」と読まない。 採用基準は用量群ごとの10%であり、全体の欄が10%を下回る行（皮疹・めまい・下痢・筋痛）も含まれる。上気道感染upper respiratory tract infection 上気道感染（upper respiratory tract infection）upper respiratory tract infection（上気道感染） と頭痛は全体ではむしろプラセボ群のほうが高く、表に載るのは300mgを2週ごと投与した群で高率（上気道感染upper respiratory tract infection 上気道感染（upper respiratory tract infection）upper respiratory tract infection（上気道感染） 44%、頭痛33%）だったためである³。

⚠️ 同じ添付文書の中で、この表と Highlights の書き方が食い違う。 Highlights は「最も多い副作用（≥10%）」としてこの7つをそのまま列挙しており、全体の欄が10%未満の行も含めて「10%以上」と読める形になっている。数値を引くときは Table 1 の採用基準まで含めて読む³。

⭐ 対照群と最も差がつくのは注射部位反応（52% 対 34%）である。 ただし「残りは差が無い」わけではなく、めまい 6% 対 0%・筋痛 5% 対 0%、さらに Less Common Adverse Reactions として過敏症 1% 対 0%・ASTAST（aspartate aminotransferase）増加 2% 対 0%・ALTALT（alanine aminotransferase）増加 2% 対 0% が本剤側で高い³。

日本の電子添文でも10%以上の副作用は注射部位反応（52.4%）のみで、5〜10%未満が浮動性めまい dizziness (non-vertiginous)浮動性めまい（dizziness (non-vertiginous)） dizziness (non-vertiginous)（浮動性めまい）、1〜5%未満が過敏症（そう痒症・不快感・舌のピリピリ感）・ALT増加・AST増加・筋肉痛・斑状丘疹状皮疹maculopapular rash 斑状丘疹状皮疹（maculopapular rash）maculopapular rash（斑状丘疹状皮疹） である²。EU SmPCによれば注射部位反応の97%は軽度で、90%は発現から1日以内に消失する（持続時間duration 持続時間（duration）duration（持続時間） の中央値6分）¹。

血漿由来製剤plasma-derived product 血漿由来製剤（plasma-derived product）plasma-derived product（血漿由来製剤） ではないため、C1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrateC1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤）のような感染症伝播 transmission of infection 感染症伝播（transmission of infection） transmission of infection（感染症伝播） リスクはない。

まとめ

• 血漿カリクレインplasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein）plasma kallikrein（血漿カリクレイン） を中和する完全ヒト型モノクローナル抗体fully human monoclonal antibody完全ヒト型モノクローナル抗体（fully human monoclonal antibody）fully human monoclonal antibody（完全ヒト型モノクローナル抗体）で、長期予防専用の薬剤。
• 半減期約2週間により2週ごと（安定期stable phase (of a chronic disease) 安定期（stable phase (of a chronic disease)）stable phase (of a chronic disease)（安定期） は4週ごと）という投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） の少なさが特徴——ガラダシマブ garadacimab ガラダシマブ（garadacimab） garadacimab（ガラダシマブ） （月1回）ほどではないが低頻度である。
• ⚠️ 対象年齢が国で異なる。 EU・米国は2歳以上、日本は成人と12歳以上のみ。12歳未満の用量はEUが体重、米国が年齢で決める。
• 日本では2022年3月に承認されて同年5月に発売され²、投与開始は医療施設で医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） によるか医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） の直接監督下で行う。
• 最も多い副作用は注射部位反応（半数超）だが、対照群と差がつくのは実質この項目だけで忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） は概ね良好。重大な副作用はアナフィラキシーである。
• ⚠️ aPTTの延長は主として検査系への干渉である——本剤がaPTT試薬中の血漿カリクレイン plasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein） plasma kallikrein（血漿カリクレイン） を阻害するために測定値が延びる。ただし「出血が起こらない」という意味ではなく、海外臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） ではaPTT延長10例中2例に出血関連の有害事象があった。周術期の判断は延長値だけでなく臨床像で行う。