ガラダシマブ

🧠 全体像：ガラダシマブ garadacimab ガラダシマブ（garadacimab） garadacimab（ガラダシマブ） は「発作の連鎖が始まる一番上流を、抗体で長く塞ぐ」という発想の長期予防薬である。HAEのブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 産生カスケードは活性化第XII因子 activated factor XII (FXIIa) 活性化第XII因子（activated factor XII (FXIIa)） activated factor XII (FXIIa)（活性化第XII因子） （FXIIa）→血漿カリクレイン plasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein） plasma kallikrein（血漿カリクレイン） →ブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） という順に進むが、ガラダシマブgaradacimab ガラダシマブ（garadacimab）garadacimab（ガラダシマブ） はこの最上流のFXIIaをモノクローナル抗体で中和する。半減期が2週間を優に超えるため、月1回皮下注という頻度の少なさが、頻回投与が必要な他の長期予防薬との最大の違いになる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ カスケードの「どの段階を止めるか」で薬が並ぶ：FXIIa（ガラダシマブgaradacimabガラダシマブ（garadacimab）garadacimab（ガラダシマブ））→血漿カリクレイン plasma kallikrein 血漿カリクレイン（plasma kallikrein） plasma kallikrein（血漿カリクレイン） （ラナデルマブlanadelumabラナデルマブ（lanadelumab）lanadelumab（ラナデルマブ）など）→ブラジキニンB2受容体 bradykinin B2 receptor ブラジキニンB2受容体（bradykinin B2 receptor） bradykinin B2 receptor（ブラジキニンB2受容体） （イカチバントicatibantイカチバント（icatibant）icatibant（イカチバント））という順に下流へ標的が移っていく。 最上流を止めるガラダシマブ garadacimab ガラダシマブ（garadacimab） garadacimab（ガラダシマブ） は、下流の反応を丸ごと止められる一方、FXIIaが担う他の生理機能（内因系凝固intrinsic coagulation pathway 内因系凝固（intrinsic coagulation pathway）intrinsic coagulation pathway（内因系凝固） の一部）への影響も理論上の関心事になる。

機序

flowchart TD
    A["血管内皮の活性化などを契機に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor XII'>第XII因子</span>が活性化しFXIIaとなる"] --> B["FXIIaが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>を活性化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high molecular weight kininogen'>高分子キニノーゲン</span>を切断"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>が遊離し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular permeability'>血管透過性</span>が亢進"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='garadacimab'>ガラダシマブ</span>（抗FXIIaモノクローナル抗体）がFXIIaの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic activity'>触媒活性</span>を阻害"] --> F["カスケードの最上流で反応が止まる"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma kallikrein'>血漿カリクレイン</span>の活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>産生が持続的に抑制される"]

💡 最上流を狙うことの意味は「持続時間duration持続時間（duration）duration（持続時間）」に直結する。 ガラダシマブgaradacimab ガラダシマブ（garadacimab）garadacimab（ガラダシマブ） の半減期は平均17.4日と長く、最高血中濃度peak plasma concentration (Cmax) 最高血中濃度（peak plasma concentration (Cmax)）peak plasma concentration (Cmax)（最高血中濃度） 到達も中央値6日とゆっくりである。抗体が血中に留まり続ける限りFXIIaは中和され続けるため、月1回という投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） でも発作予防 prophylaxis against attacks 発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防） 効果を維持できる。

適応

12歳以上の成人・小児における遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）（HAE）発作の長期予防（発症抑制prophylaxis (attack prevention)発症抑制（prophylaxis (attack prevention)）prophylaxis (attack prevention)（発症抑制））¹²。急性発作そのものの治療（オンデマンド治療on-demand treatmentオンデマンド治療（on-demand treatment）on-demand treatment（オンデマンド治療））には用いない。

用法・用量

初回に400mg（200mgを2回）を皮下投与 subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与）し、以降は200mgを月1回皮下投与 subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与）する¹。自己投与self-administration 自己投与（self-administration）self-administration（自己投与） または介助者による投与が想定されている。投与を忘れた場合は気づいた時点でできるだけ早く投与する。

禁忌・注意

• 添付文書上、明記された重大な禁忌・警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） は記載されていない
• FXIIaは接触系凝固 contact activation pathway 接触系凝固（contact activation pathway） contact activation pathway（接触系凝固） にも関与する分子であるため、機序上は凝固系への影響が理論的な関心事になるが、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） では出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） の増加は報告されていない
• ⚠️ 検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） への干渉：本剤はaPTTaPTT（activated partial thromboplastin time）測定系そのものと干渉し、出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） がなくてもaPTTを延長させる¹。投与中の患者でaPTT延長を見たら、まず本剤の影響を疑う
• 半減期が長いため、投与中止後も効果（と、もし生じれば有害事象）が数週間持続しうる

副作用

臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で発現率7%以上と最も多い副作用は鼻咽頭炎 nasopharyngitis 鼻咽頭炎（nasopharyngitis） nasopharyngitis（鼻咽頭炎） と腹痛であり、重篤な副作用の頻度は低い¹。血漿由来製剤plasma-derived product 血漿由来製剤（plasma-derived product）plasma-derived product（血漿由来製剤） ではないため、C1インヒビター製剤C1 inhibitor concentrateC1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate）C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤）のような感染症伝播 transmission of infection 感染症伝播（transmission of infection） transmission of infection（感染症伝播） リスクはない。

まとめ

• ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） 産生カスケードの最上流（FXIIa）を中和するモノクローナル抗体で、長期予防専用の薬剤。
• 初回400mg（200mg×2）、以降は200mgを月1回皮下注——半減期が平均17.4日と長いため頻回投与が不要。
• 急性発作の治療には使わず、あくまで発作予防 prophylaxis against attacks 発作予防（prophylaxis against attacks） prophylaxis against attacks（発作予防） が適応。
• 忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） は良好で、最も多い有害事象は鼻咽頭炎 nasopharyngitis鼻咽頭炎（nasopharyngitis） nasopharyngitis（鼻咽頭炎）・腹痛にとどまる。血漿由来製剤plasma-derived product 血漿由来製剤（plasma-derived product）plasma-derived product（血漿由来製剤） 特有の感染症伝播 transmission of infection 感染症伝播（transmission of infection） transmission of infection（感染症伝播） リスクがない点がC1インヒビター製剤 C1 inhibitor concentrate C1インヒビター製剤（C1 inhibitor concentrate） C1 inhibitor concentrate（C1インヒビター製剤） との違い。