Dubin-Johnson症候群

🧠 全体像：Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）は、Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）やCrigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）とは病態のレベルがまったく違う。あちらは肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）でビリルビンを抱合できない病態だが、こちらは抱合はできているのに、抱合し終えたビリルビンを毛細胆管へ排泄できない病態である。排泄障害は毛細胆管トランスポーターMRP2（ABCC2）の欠損によって起こり、その結果直接（抱合型）ビリルビン優位の高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）を来す。肝が肉眼的に黒く見える「黒色肝」という一目でわかる所見と、尿中コプロポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）I/III比の逆転という特異な検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見）が診断の核心であり、予後は良性で治療を要しない。

病態

原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）はABCC2で、その産物であるMRP2は肝細胞の毛細胆管膜canalicular membrane毛細胆管膜（canalicular membrane）canalicular membrane（毛細胆管膜）に発現し、抱合型ビリルビンconjugated bilirubin抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin）conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン）をはじめとする有機アニオンを胆汁中へ能動輸送するトランスポーターである。ABCC2の変異により毛細胆管でのMRP2発現が欠損すると、すでにグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）を終えた抱合型ビリルビンconjugated bilirubin抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin）conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン）が胆道系へ排泄できず肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）に蓄積し、血中の抱合型ビリルビンconjugated bilirubin抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin）conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン）が上昇する¹。

flowchart TD
    A["ABCC2遺伝子の変異（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体劣性</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='canalicular membrane'>毛細胆管膜</span>のMRP2発現欠損"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conjugated bilirubin'>抱合型ビリルビン</span>・有機アニオンの<br>毛細胆管への能動輸送障害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conjugated bilirubin'>抱合型ビリルビン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>に蓄積"]
    D --> E["血中抱合型（直接）ビリルビンが上昇"]
    D --> F["リソソーム内に暗色色素として蓄積<br>→肝が肉眼的に黒色（黒色肝）"]

⭐ Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）・Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）はUGT1A1による抱合そのものの障害で非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型）（間接）ビリルビンが優位になるのに対し、Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）は抱合を終えたあとの排泄の障害で抱合型（直接）ビリルビンが優位になる。この「抱合前」と「抱合後」の違いが、両者を分ける最も基本的な軸である。

特徴的な所見

黒色肝

肝は肉眼的に黒色を呈し（黒色肝）、肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）では中心静脈周囲pericentral (perivenular)中心静脈周囲（pericentral (perivenular)）pericentral (perivenular)（中心静脈周囲）の肝細胞に粗大gross (motor)粗大（gross (motor)）gross (motor)（粗大）な暗色顆粒状granular顆粒状（granular）granular（顆粒状）色素の沈着を認める。電子顕微鏡electron microscopy, EM電子顕微鏡（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電子顕微鏡）ではメラニン様の性状を示し、リソソーム内に蓄積している¹。この色素沈着はDubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）に特徴的な所見で、次述するRotor症候群Rotor syndromeRotor症候群（Rotor syndrome）Rotor syndrome（Rotor症候群）には見られない¹²。

尿中コプロポルフィリンのI/III比の逆転

⭐ 尿中コプロポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）の総排泄量は正常だが、その内訳が特異的に偏る。正常では尿中コプロポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）のおよそ75%がIII型異性体で占められるのに対し、Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）では80%超がI型異性体となり、正常とは逆転したパターンを示す¹。総量が正常であるにもかかわらず異性体比だけが逆転するという点が、他の高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）と一線を画す。

BSP試験の再上昇

ブロモスルフォフタレインBSPブロモスルフォフタレイン（BSP）BSP（ブロモスルフォフタレイン）静注後、45分の時点での血中濃度は正常域まで低下するが、90分後に二相性bi-phasic二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性）の再上昇rebound再上昇（rebound）rebound（再上昇）（二次ピーク）を認める。これは肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）に取り込まれたBSPの抱合体が毛細胆管へ排泄できず血中へ逆流するためで、排泄障害を直接反映する所見である¹。

Rotor症候群との鑑別

Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）としばしば並べて出題されるのがRotor症候群Rotor syndromeRotor症候群（Rotor syndrome）Rotor syndrome（Rotor症候群）である。いずれも良性の遺伝性抱合型高ビリルビン血症conjugated hyperbilirubinemia抱合型高ビリルビン血症（conjugated hyperbilirubinemia）conjugated hyperbilirubinemia（抱合型高ビリルビン血症）だが、障害される場所と検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見）が異なる。

⭐ 出題・臨床の両方で押さえるべき鑑別点は3つ——色素沈着の有無（Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）のみ黒色肝）、尿中コプロポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）のパターン（総量正常＋I型優位か、総量増加か）、BSP試験での再上昇rebound再上昇（rebound）rebound（再上昇）の有無（Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）のみ）である²。

臨床像・診断・予後

多くは思春期から若年成人期に、健診や他疾患の検査中に偶発的な軽度〜中等度の直接ビリルビンdirect bilirubin直接ビリルビン（direct bilirubin）direct bilirubin（直接ビリルビン）優位の黄疸として発見される。AST・ALT・ALP・アルブミン・凝固能などほかの肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）は正常で、肝実質hepatic parenchyma肝実質（hepatic parenchyma）hepatic parenchyma（肝実質）そのものの障害を示す所見はない¹。

⭐ 予後は良性で治療不要である。線維化や肝硬変への進行はなく、生命予後は一般人口と変わらない¹。診断がついたら、それ以上の精査や治療介入を行わず経過観察でよい。

まとめ

• Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）はABCC2の変異によるMRP2欠損で、抱合済みビリルビンの毛細胆管への排泄が障害される抱合後の病態であり、直接（抱合型）ビリルビン優位の高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）を来す。
• UGT1A1による抱合そのものが障害されるGilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）・Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）（間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）優位）とは病態のレベルが異なる。
• 肝は肉眼的に黒色（黒色肝）を呈し、肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）で暗色顆粒状granular顆粒状（granular）granular（顆粒状）色素を認める。尿中コプロポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）は総量正常でI型異性体が80%超という特異的パターンを示す。
• Rotor症候群Rotor syndromeRotor症候群（Rotor syndrome）Rotor syndrome（Rotor症候群）とは、色素沈着の有無、尿中コプロポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）のパターン、BSP試験での再上昇rebound再上昇（rebound）rebound（再上昇）の有無、原因遺伝子ABCC2 vs SLCO1B1/SLCO1B3原因遺伝子（ABCC2 vs SLCO1B1/SLCO1B3）ABCC2 vs SLCO1B1/SLCO1B3（原因遺伝子）で鑑別する。
• 予後は良性で、治療は不要。