Crigler-Najjar症候群

🧠 全体像：Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）は、Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）と同じUGT1A1の異常が量的にはるかに強く出た病態で、I型は酵素活性がほぼ完全に消失、II型は活性が低下するが残存するという一点で運命が分かれる。核心はフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）への反応性が診断的治療になること——II型は反応してビリルビンが下がるが、I型はまったく反応しない。I型は新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）から核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）（ビリルビン脳症bilirubin encephalopathyビリルビン脳症（bilirubin encephalopathy）bilirubin encephalopathy（ビリルビン脳症））という不可逆の脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威）に常にさらされ、光線療法phototherapy光線療法（phototherapy）phototherapy（光線療法）でしのぎながら根治のための肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）を待つ、生涯にわたる管理を要する疾患である。

病態

Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）は常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の遺伝形式をとり、Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）と同じUGT1A1遺伝子の変異によるUDP-グルクロニルトランスフェラーゼUDP-glucuronosyltransferaseUDP-グルクロニルトランスフェラーゼ（UDP-glucuronosyltransferase）UDP-glucuronosyltransferase（UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ）の欠損で発症する。Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）がプロモーター領域の量的な多型で酵素活性が緩やかに低下するのに対し、Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）はコード領域の重篤な変異（欠失・スプライス部位異常・stopコドンなど）によって酵素そのものの機能が失われる点が異なる¹。

flowchart TD
    A["UGT1A1遺伝子の重篤な変異（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体劣性</span>）"] --> B{"残存酵素活性は？"}
    B -->|"ほぼ0（完全欠損）"| C["I型：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Unconjugated bilirubin'>非抱合型ビリルビン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span><br>2〜25、重症で50 mg/dLに達しうる"]
    B -->|"低下するが残存"| D["II型：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Unconjugated bilirubin'>非抱合型ビリルビン</span>高値<br>20 mg/dL未満"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenobarbital'>フェノバルビタール</span>に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-response'>無反応</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenobarbital'>フェノバルビタール</span>で<br>ビリルビンが約25%低下"]
    C --> G["血液脳関門を通過し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kernicterus'>核黄疸</span>のリスクが高い"]
    D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kernicterus'>核黄疸</span>のリスクは低い"]

⭐ フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）への反応性がそのまま診断的治療になる。 フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）は残存するUGT1A1の発現を誘導するため、II型では酵素活性がわずかでも残っていれば血清ビリルビンがおよそ25%低下する患者が多い一方、I型は酵素そのものが存在しないため反応しない¹²。稀にHNF-1α結合部位の変異を伴うII型でフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）に反応しない例も報告されており、絶対的absolute絶対的（absolute）absolute（絶対的）な基準ではない²。

I型とII型の対比

核黄疸（ビリルビン脳症）——I型最大の脅威

⚠️ 非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）はアルブミンと結合していない遊離型が脂溶性で、血液脳関門を通過する。 非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）がおよそ25 mg/dL以上になると神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性のリスクが高まり、大脳基底核を中心に不可逆の障害（核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）・慢性ビリルビン脳症bilirubin encephalopathyビリルビン脳症（bilirubin encephalopathy）bilirubin encephalopathy（ビリルビン脳症））を来しうる¹。I型ではこの閾値に達しうる高いビリルビン値が新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）から生涯にわたって持続するため、核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）のリスクに一貫してさらされる。実際、I型では永続的な神経学的neurological神経学的（neurological）neurological（神経学的）後遺症sequela後遺症（sequela）sequela（後遺症）の頻度が報告により最大30%に達するとされる¹。

⭐ いったん核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）が完成すると、その障害は不可逆である。 治療の目標は核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）を発症させないこと——すなわちビリルビン値を神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性の閾値未満に保ち続けることに尽きる。

治療

I型

• 集中光線療法phototherapy光線療法（phototherapy）phototherapy（光線療法）：I型の生涯にわたる基本治療。皮膚の非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）を光異性化photoisomerization光異性化（photoisomerization）photoisomerization（光異性化）・光酸化photooxidation光酸化（photooxidation）photooxidation（光酸化）して排泄させるが、思春期になると皮膚の肥厚・色素沈着の増加・体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）比の低下により効果が落ち、成人期の管理が難しくなる²。
• 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）：重症の高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）クリーゼで血中の過剰な非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）を最も速やかに除去する方法¹。
• 肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）：I型に対する唯一の根治的治療curative therapy根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療）である¹。核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）を発症してからでは障害が不可逆であるため、発症前の予防的な肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）が強く推奨される。多くは生後1年以降、特に思春期に施行される²。
• 遺伝子治療：正常なUGT1A1遺伝子を導入する治療法が臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）段階にある¹。

II型

• フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）：残存するUGT1A1の発現を誘導し、多くの患者で血清ビリルビンを約25%低下させる、II型の基本治療である¹²。
• 核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）のリスクが低いため、I型のような肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）を通常は要さない。

Gilbert症候群との関係

Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）とGilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）は、同じUGT1A1という酵素の障害の程度が違うだけの連続体として理解すると整理しやすい。Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）はプロモーター多型による軽度の活性低下（30〜50%）にとどまり無治療でよいのに対し、Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）はコード領域の変異により活性がほぼ失われる（I型）か大きく低下する（II型）。詳しい対比はGilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）のノートを参照。

まとめ

• Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）はUGT1A1の重篤な変異による常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型）高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）で、I型（酵素活性ほぼゼロ）とII型（低下するが残存）に分かれる。
• フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）への反応性がI型・II型を分ける診断的治療になる：II型はビリルビンが約25%低下するが、I型は無反応non-response無反応（non-response）non-response（無反応）。
• 核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）（ビリルビン脳症bilirubin encephalopathyビリルビン脳症（bilirubin encephalopathy）bilirubin encephalopathy（ビリルビン脳症））が最大の脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威）で、I型では非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）が約25 mg/dL以上になると血液脳関門を通過し不可逆の神経障害を来しうる。
• I型は集中光線療法phototherapy光線療法（phototherapy）phototherapy（光線療法）でしのぎながら、唯一の根治的治療curative therapy根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療）である肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）を（多くは生後1年以降・思春期に）目指す生涯管理を要する。II型はフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）で管理でき予後は良好。
• Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）と同じUGT1A1の異常だが、活性低下の程度がはるかに強い点で区別する。