黄疸の病態生理／ビリルビン代謝異常／胆石症

🧠 全体像：黄疸の型は「どこで代謝が滞るか」で決まる。肝前性pre-hepatic肝前性（pre-hepatic）pre-hepatic（肝前性）・肝性の抱合障害は非抱合型ビリルビン unconjugated bilirubin 非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin） unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン） が蓄積し、肝の排泄障害・肝後性post-hepatic 肝後性（post-hepatic）post-hepatic（肝後性） の閉塞は抱合型ビリルビン conjugated bilirubin 抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin） conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン） が蓄積する。この一点から溶血性黄疸 hemolytic jaundice 溶血性黄疸（hemolytic jaundice） hemolytic jaundice（溶血性黄疸） からDubin-Johnson症候群 Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome） Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）、胆石までのすべてが整理できる。

黄疸 — 定義

• 高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）（血清ビリルビン > 2.0 mg/dL）による皮膚・粘膜の黄染icteric discoloration (yellowing)黄染（icteric discoloration (yellowing)）icteric discoloration (yellowing)（黄染）。
• 胆汁はビリルビン、過剰コレステロール、親油性lipophilicity 親油性（lipophilicity）lipophilicity（親油性） 異物の主要な排泄経路、また食事性脂肪を乳化 emulsification乳化（emulsification） emulsification（乳化）する。

ビリルビン代謝

肝外

• ヘム → （ヘムオキシゲナーゼheme oxygenaseヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase）heme oxygenase（ヘムオキシゲナーゼ））→ ビリベルジンbiliverdinビリベルジン（biliverdin）biliverdin（ビリベルジン） → （ビリベルジン還元酵素biliverdin reductaseビリベルジン還元酵素（biliverdin reductase）biliverdin reductase（ビリベルジン還元酵素））→ 非抱合型ビリルビンunconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin）unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）。
• 細網内皮系reticuloendothelial system (RES) 細網内皮系（reticuloendothelial system (RES)）reticuloendothelial system (RES)（細網内皮系） マクロファージに取り込まれ、アルブミンに結合して血中へ放出 → 肝へ。

肝細胞内

1. 類洞sinusoids 類洞（sinusoids）sinusoids（類洞） での取り込み → 小胞体へ送達。
2. グルクロン酸glucuronic acid グルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸） との抱合（UDP-グルクロニルトランスフェラーゼUDP-glucuronosyltransferaseUDP-グルクロニルトランスフェラーゼ（UDP-glucuronosyltransferase）UDP-glucuronosyltransferase（UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ））→ 抱合型ビリルビンconjugated bilirubin抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin）conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン）（水溶性、無毒）。
3. 胆汁への胆細管bile ductules 胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管） 排泄。

腸内

• 細菌による脱抱合deconjugation脱抱合（deconjugation）deconjugation（脱抱合） → 無色のウロビリノゲン → 便中へ排泄、少量が再吸収・再排泄（腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環））。

flowchart TD
    A["ヘム"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliverdin'>ビリベルジン</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heme oxygenase'>ヘムオキシゲナーゼ</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unconjugated bilirubin'>非抱合型ビリルビン</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='albumin binding'>アルブミン結合</span>・血中輸送）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic sinusoid'>肝類洞</span>での取り込み"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucuronidation'>グルクロン酸抱合</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucuronosyltransferase'>UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ</span>）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conjugated bilirubin'>抱合型ビリルビン</span><br>（水溶性）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile ductules'>胆細管</span>排泄→胆汁"]
    G --> H["腸内細菌による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deconjugation'>脱抱合</span><br>→ウロビリノゲン"]

黄疸の種類

A）肝前性（非抱合型）

• 溶血性貧血 → ヘム分解の増加 → 肝の抱合能を超える。
• 新生児黄疸neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸）：
  • Rh不適合Rh incompatibilityRh不適合（Rh incompatibility）Rh incompatibility（Rh不適合）（Rh⁻の母/Rh⁺の胎児）→ 新生児溶血性疾患hemolytic disease of the newborn新生児溶血性疾患（hemolytic disease of the newborn）hemolytic disease of the newborn（新生児溶血性疾患）。
  • 生理的黄疸physiological jaundice生理的黄疸（physiological jaundice）physiological jaundice（生理的黄疸）：未熟な肝抱合系。
  • 危険 → 核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）（不可逆的脳障害）。

B）肝性

• 肝実質hepatic parenchyma 肝実質（hepatic parenchyma）hepatic parenchyma（肝実質） 疾患：肝炎、肝硬変。
• Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群） — 非抱合型unconjugated 非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型） 高ビリルビン血症 Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia） Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） ：
  • 1型：UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ UDP-glucuronosyltransferase UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ（UDP-glucuronosyltransferase） UDP-glucuronosyltransferase（UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ） の完全欠損 → 早期致死。
  • 2型：活性の低下 — より軽症。
• Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）：軽度で変動する非抱合型 unconjugated非抱合型（unconjugated） unconjugated（非抱合型）高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） （UGT1A1活性が正常の30〜50%に低下、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は民族差があり2〜20%）、良性（予後は一般人口と同等）、ストレス・絶食で誘発¹。
• Dubin-Johnson症候群Dubin-Johnson syndromeDubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome）Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群）：抱合型ビリルビン conjugated bilirubin 抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin） conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン） の胆細管 bile ductules胆細管（bile ductules） bile ductules（胆細管）トランスポーター（MRP2）のAR欠陥 → 抱合型高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） （黒色肝black liver黒色肝（black liver）black liver（黒色肝）、色素顆粒沈着）。
• ⭐ Rotor症候群Rotor syndromeRotor症候群（Rotor syndrome）Rotor syndrome（Rotor症候群）：Dubin-Johnson症候群 Dubin-Johnson syndrome Dubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome） Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群） と同じ抱合型高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） だが、肝は黒色化しない点で鑑別する。機序は胆細管 bile ductules 胆細管（bile ductules） bile ductules（胆細管） からの排泄障害ではなく、OATP1B1・OATP1B3（遺伝子SLCO1B1・SLCO1B3）の複合欠損による肝細胞への抱合型ビリルビン conjugated bilirubin 抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin） conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン） の再取り込み障害である²。

C）肝後性（抱合型）

• 閉塞：胆石、胆道系・膵頭部の腫瘍（→ 閉塞性黄疸obstructive jaundice閉塞性黄疸（obstructive jaundice）obstructive jaundice（閉塞性黄疸））。

胆石症

A）コレステロール結石

• 結晶性コレステロール一水和 hydration 水和（hydration） hydration（水和） 物、胆嚢内で形成される。ただし胆嚢の結石は胆嚢管 cystic duct 胆嚢管（cystic duct） cystic duct（胆嚢管） を通って胆管へ落下することがあり、胆石患者の10〜15%は胆管結石を併存する³。一般にコレステロール石と黒色石は胆嚢で、ビリルビンカルシウム石は胆管で形成されると考えられているが、胆管へ落下した後も結石は変化するため、ある胆管結石がどこで形成されたかを見分けるのは難しいとされる⁴。
• 形成に必要な4つの同時条件：
  1. 胆汁のコレステロール過飽和 supersaturation過飽和（supersaturation） supersaturation（過飽和）
  2. 一水和 hydration 水和（hydration） hydration（水和） 物結晶への核形成nucleation核形成（nucleation）nucleation（核形成）
  3. 胆嚢の運動低下・うっ滞
  4. 結晶を捕捉する粘液の過分泌
• 危険因子：
  • 女性ホルモン（エストロゲン） → 肝コレステロール分泌の増加
  • 肥満、急速な体重減少、脂質低下薬lipid-lowering drug脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬）
  • 高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）
• 肉眼：純粋 ＝ 淡黄色、混合（炭酸Ca/リン酸/ビリルビン）＝ 灰白黒色、卵円形・硬い。
• 約80%がX線透過性 radiolucentX線透過性（radiolucent） radiolucent（X線透過性）、20%がX線不透過（Ca含有）。
• 先進国の胆石はコレステロール石が優位で、黒色色素石は約15%にとどまる⁵。

B）色素結石

• 不溶性のビリルビン酸カルシウム塩が主体。
• 危険因子と成因 etiology 成因（etiology） etiology（成因） は、黒色石と褐色石（日本の分類ではビリルビンカルシウム石）で分かれる⁴：
  • 黒色石：ビリルビンの供給過剰で胆汁中の非抱合型ビリルビンunconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin）unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）が増えることが一因と推定される → 慢性溶血chronic hemolysis 慢性溶血（chronic hemolysis）chronic hemolysis（慢性溶血） 症候群（遺伝性球状赤血球症hereditary spherocytosis遺伝性球状赤血球症（hereditary spherocytosis）hereditary spherocytosis（遺伝性球状赤血球症）・サラセミアThalassemias サラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア） など）、クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）、回腸切除ileal resection回腸切除（ileal resection）ileal resection（回腸切除）、肝硬変。教科書ではCF＋膵外分泌不全 pancreatic insufficiency膵外分泌不全（pancreatic insufficiency） pancreatic insufficiency（膵外分泌不全）、回腸バイパスも挙げられる
  • 褐色石（ビリルビンカルシウム石）：主因は胆道感染で、胆汁うっ滞も関わる。胆嚢内の結石は主にコレステロール石か黒色石で、胆管結石の大半は褐色石である³

一般的危険因子（古典的5F）

• Female（女性）、Fat（肥満）、Forty+（40歳以上）、Fertile（多産multiparity多産（multiparity）multiparity（多産））、Fair（色白）は、日本の胆石症 cholelithiasis 胆石症（cholelithiasis） cholelithiasis（胆石症） 診療ガイドライン2021でも依然として強い危険因子とされ、脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）、上部消化管手術upper gastrointestinal surgery 上部消化管手術（upper gastrointestinal surgery）upper gastrointestinal surgery（上部消化管手術） や肥満手術 bariatric surgery 肥満手術（bariatric surgery） bariatric surgery（肥満手術） の既往、食事も危険を高めるとされる⁴。
• 教科書的には、白人では女性の頻度が男性の約2倍とされる。
• ほかに人種・地理（保有率はアメリカ先住民で60〜70%、先進国の白人成人で10〜15%）、遺伝、急速な体重減少、胆嚢のうっ滞（脊髄損傷spinal cord injury, SCI脊髄損傷（spinal cord injury, SCI）spinal cord injury, SCI（脊髄損傷）、ソマトスタチンなどの薬剤）⁵。教科書的には妊娠も胆嚢運動を低下させる因子に挙げられる。

臨床像

• 胆嚢結石保有者の約70%は無症候で発見され、その後も無症候にとどまることが多い⁴。⚠️ 無症候性胆石の10年累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 症候化率は約10〜20%、胆嚢癌gallbladder cancer 胆嚢癌（gallbladder cancer）gallbladder cancer（胆嚢癌） 合併も0〜0.5%とまれで、無症候性胆石に対する予防的胆嚢摘出術 Cholecystectomy 胆嚢摘出術（Cholecystectomy） Cholecystectomy（胆嚢摘出術） は一般に推奨されない⁴。
• 有症状：胆道疝痛biliary colic胆道疝痛（biliary colic）biliary colic（胆道疝痛）、胆嚢炎、蓄膿Empyema蓄膿（Empyema）Empyema（蓄膿）、穿孔・瘻孔、閉塞性胆汁うっ滞・膵炎、胆石イレウスgallstone ileus胆石イレウス（gallstone ileus）gallstone ileus（胆石イレウス）（大結石 → 腸閉塞）。

💡 ポイント： 黄疸 ＝ ビリルビン > 2 mg/dL。肝前性pre-hepatic肝前性（pre-hepatic）pre-hepatic（肝前性）・肝の抱合障害 ＝ 非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型）（溶血、新生児、Gilbert、Crigler-Najjar）。肝の排泄障害・肝後性post-hepatic肝後性（post-hepatic）post-hepatic（肝後性） ＝ 抱合型（Dubin-Johnson黒色肝 black liver黒色肝（black liver） black liver（黒色肝）、結石、腫瘍）。胆石：コレステロール（エストロゲン、胆嚢で形成・胆管へ落下しうる、80%がX線透過、5F）と色素（ビリルビン酸Ca。黒 ＝ 無菌・溶血などによる非抱合型ビリルビン unconjugated bilirubin 非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin） unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン） 増加、褐 ＝ 感染・胆管結石に多い）。

まとめ

• 黄疸は血清ビリルビン>2.0 mg/dLによる皮膚・粘膜の黄染 icteric discoloration (yellowing) 黄染（icteric discoloration (yellowing)） icteric discoloration (yellowing)（黄染） で、胆汁はビリルビン・過剰コレステロール・親油性lipophilicity 親油性（lipophilicity）lipophilicity（親油性） 異物の排泄経路でもある。
• ビリルビンはヘム→ビリベルジン biliverdin ビリベルジン（biliverdin） biliverdin（ビリベルジン） →非抱合型ビリルビン unconjugated bilirubin 非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin） unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン） →（肝で抱合）→抱合型ビリルビン conjugated bilirubin 抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin） conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン） →胆汁排泄→腸内脱抱合 deconjugation 脱抱合（deconjugation） deconjugation（脱抱合） の順に代謝される。
• 肝前性pre-hepatic肝前性（pre-hepatic）pre-hepatic（肝前性）・肝の抱合障害は非抱合型 unconjugated 非抱合型（unconjugated） unconjugated（非抱合型） 高ビリルビン血症 Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia） Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） を来す：溶血性貧血、新生児黄疸neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸）、Gilbert症候群Gilbert syndromeGilbert症候群（Gilbert syndrome）Gilbert syndrome（Gilbert症候群）、Crigler-Najjar症候群Crigler-Najjar syndromeCrigler-Najjar症候群（Crigler-Najjar syndrome）Crigler-Najjar syndrome（Crigler-Najjar症候群）。
• 肝の排泄障害・肝後性post-hepatic 肝後性（post-hepatic）post-hepatic（肝後性） 閉塞は抱合型高ビリルビン血症 conjugated hyperbilirubinemia 抱合型高ビリルビン血症（conjugated hyperbilirubinemia） conjugated hyperbilirubinemia（抱合型高ビリルビン血症） を来す：Dubin-Johnson症候群 Dubin-Johnson syndrome Dubin-Johnson症候群（Dubin-Johnson syndrome） Dubin-Johnson syndrome（Dubin-Johnson症候群） （黒色肝black liver黒色肝（black liver）black liver（黒色肝））、胆石、腫瘍による閉塞。
• コレステロール結石cholesterol stones コレステロール結石（cholesterol stones）cholesterol stones（コレステロール結石） は胆汁のコレステロール過飽和 supersaturation過飽和（supersaturation） supersaturation（過飽和）・核形成nucleation核形成（nucleation）nucleation（核形成）・胆嚢運動低下・粘液過分泌mucus hypersecretion 粘液過分泌（mucus hypersecretion）mucus hypersecretion（粘液過分泌） の4条件が揃うと形成され、エストロゲン・肥満・急速な体重減少が危険因子。
• 色素結石Pigment stones 色素結石（Pigment stones）Pigment stones（色素結石） は黒色（無菌胆汁、溶血などによる非抱合型ビリルビン unconjugated bilirubin 非抱合型ビリルビン（unconjugated bilirubin） unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン） 増加）と褐色（感染胆管、胆管結石の大半）に分かれ、いずれもビリルビン酸カルシウムを主成分 main component 主成分（main component） main component（主成分） とする。
• 胆石の古典的危険因子は5F（Female、Fat、Forty、Fertile、Fair）。胆嚢結石保有者の約70%は無症候で発見され、多くはその後も無症候で、10年の累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 症候化率は約10〜20%。無症候性胆石への予防的胆嚢摘出術 Cholecystectomy 胆嚢摘出術（Cholecystectomy） Cholecystectomy（胆嚢摘出術） は一般に推奨されない。