胎児新生児溶血性疾患（Rh不適合）

🧠 全体像：胎児新生児溶血性疾患 hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN 胎児新生児溶血性疾患（hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN） hemolytic disease of the fetus and newborn, HDFN（胎児新生児溶血性疾患） （HDFN、いわゆるRh不適合 Rh incompatibilityRh不適合（Rh incompatibility） Rh incompatibility（Rh不適合））を一言で掴むなら——母体が「見たことのない」胎児赤血球 fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell） fetal red blood cell（胎児赤血球） 抗原に感作されて武器（IgG抗体）を作り、その武器が胎盤を越えて次の妊娠の胎児を攻撃する病気である。II型過敏反応type II hypersensitivity reaction II型過敏反応（type II hypersensitivity reaction）type II hypersensitivity reaction（II型過敏反応） そのものであり、抗D抗体anti-D antibody 抗D抗体（anti-D antibody）anti-D antibody（抗D抗体） による古典的Rh不適合 Rh incompatibility Rh不適合（Rh incompatibility） Rh incompatibility（Rh不適合） が原型だが、感作さえ成立すればKell・c・Eなど他の赤血球抗原 red blood cell antigen 赤血球抗原（red blood cell antigen） red blood cell antigen（赤血球抗原） でも同じ機序が起こる。「感作が先、発症は次回妊娠から」という時間差の構造こそが、抗D免疫グロブリンanti-D immunoglobulin 抗D免疫グロブリン（anti-D immunoglobulin）anti-D immunoglobulin（抗D免疫グロブリン） という予防手段を成立させている——感作が起こる前に胎児赤血球 fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell） fetal red blood cell（胎児赤血球） を母体免疫系から隠してしまえば、武器そのものが作られない。

機序：II型過敏反応としての胎児赤血球破壊

Rh陰性の母がRh陽性の胎児赤血球 fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell） fetal red blood cell（胎児赤血球） にさらされると、赤血球表面のD抗原 D antigen D抗原（D antigen） D antigen（D抗原） に対する抗体産生が始まる。初回の感作イベント（多くは分娩時の胎児母体間出血 fetomaternal hemorrhage胎児母体間出血（fetomaternal hemorrhage） fetomaternal hemorrhage（胎児母体間出血））では、先に作られるのは胎盤を通過できないIgM抗体であるため、その感作を起こした妊娠自体は通常は影響を受けない。感作が成立した母体がクラススイッチ isotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)） isotype switching (class switching)（クラススイッチ） を経てIgG抗体を保有した状態で次にRh陽性児を妊娠すると、IgGが胎盤を通過して胎児赤血球 fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell） fetal red blood cell（胎児赤血球） のD抗原 D antigen D抗原（D antigen） D antigen（D抗原） に結合し、脾臓のマクロファージによる血管外溶血 extravascular hemolysis 血管外溶血（extravascular hemolysis） extravascular hemolysis（血管外溶血） を引き起こす¹。

flowchart TD
    A["Rh陰性の母がRh陽性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal red blood cell'>胎児赤血球</span>に曝露<br>（多くは分娩・流産・処置・外傷）"] --> B["母体が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D antigen'>D抗原</span>に感作"]
    B --> C["初期はIgM抗体<br>（胎盤を通過しない）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isotype switching (class switching)'>クラススイッチ</span>でIgG抗体産生"]
    D --> E["次回のRh陽性児妊娠でIgGが胎盤を通過"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal red blood cell'>胎児赤血球</span>表面の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D antigen'>D抗原</span>にIgGが結合"]
    F --> G["脾マクロファージによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular hemolysis'>血管外溶血</span>"]
    G --> H["進行性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal anemia'>胎児貧血</span>"]
    H --> I["軽症：出生後の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='early-onset jaundice'>早期黄疸</span>"]
    H --> J["重症：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-output heart failure'>高拍出性心不全</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrops fetalis (fetal hydrops)'>胎児水腫</span>"]

Rh不適合とABO不適合の違い

⚠️ 「第1子だから安全」は誤り。 ABO不適合ABO incompatibility ABO不適合（ABO incompatibility）ABO incompatibility（ABO不適合） は初回妊娠でも起こる。Rh不適合Rh incompatibility Rh不適合（Rh incompatibility）Rh incompatibility（Rh不適合） も、今回の妊娠より前に流産・異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）・輸血・処置で感作が成立していれば、その母にとっての「初めての出産」でも発症しうる¹。

感作の契機は分娩だけではない

胎児母体間出血fetomaternal hemorrhage 胎児母体間出血（fetomaternal hemorrhage）fetomaternal hemorrhage（胎児母体間出血） を起こしうる場面は分娩に限らない。病歴で拾うべき感作の契機は、分娩（経腟・帝王切開）、切迫流産threatened abortion (threatened miscarriage)切迫流産（threatened abortion (threatened miscarriage)）threatened abortion (threatened miscarriage)（切迫流産）・流産、分娩前出血（前置胎盤placenta previa前置胎盤（placenta previa）placenta previa（前置胎盤）、常位胎盤早期剥離placental abruption常位胎盤早期剥離（placental abruption）placental abruption（常位胎盤早期剥離）、前置血管vasa previa前置血管（vasa previa）vasa previa（前置血管）、子宮破裂uterine rupture子宮破裂（uterine rupture）uterine rupture（子宮破裂））、外傷、胎位fetal lie 胎位（fetal lie）fetal lie（胎位） 外回転術 external cephalic version, ECV外回転術（external cephalic version, ECV） external cephalic version, ECV（外回転術）、侵襲的処置invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure）invasive procedure（侵襲的処置） （絨毛採取chorion villus sampling, CVS絨毛採取（chorion villus sampling, CVS）chorion villus sampling, CVS（絨毛採取）、羊水穿刺amniocentesis羊水穿刺（amniocentesis）amniocentesis（羊水穿刺））、異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）、胞状奇胎hydatidiform mole胞状奇胎（hydatidiform mole）hydatidiform mole（胞状奇胎）、そして妊娠と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） なRh陽性血への曝露（輸血、骨髄移植Bone-marrow transplantation骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植）、針刺し）である²。

⚠️ 「感作の契機の一覧」と「抗D免疫グロブリンanti-D immunoglobulin 抗D免疫グロブリン（anti-D immunoglobulin）anti-D immunoglobulin（抗D免疫グロブリン） を投与する適応の一覧」は同じではない。 妊娠12週未満の中絶 abortion中絶（abortion） abortion（中絶）・妊娠喪失pregnancy loss妊娠喪失（pregnancy loss）pregnancy loss（妊娠喪失）・異所性妊娠ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠） については、投与するかどうかが国・学会で分かれている。

• NICEが12週未満で投与しないとした根拠は、「12週未満の予防投与に利益を示す根拠が無く、異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）・流産に対する内科的介入と外科的介入とで感作率に差があるという根拠も無い」ことである。逆に12週0日以降にofferする根拠は「第1三半期以降は感作のリスクが高まる」ことで、こちらは従来から変更されていない³。
• ⚠️ 米国内でも一致していない。 ACOGが12週未満のルーチン投与の省略を認めたのに対し、SMFMは「差し控えの安全性を説得的に示したデータが無い」として引き続き提示を推奨している⁴⁵。
• ⚠️ 異所性妊娠ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠） の扱いは文書ごとに違う。 NICEは11週6日までは投与しないと明示し、日本の電子添文は週数を問わず効能・効果に挙げる⁶。一方ACOGの2024年アップデートが扱うのは人工妊娠中絶 induced abortion 人工妊娠中絶（induced abortion） induced abortion（人工妊娠中絶） と妊娠喪失 pregnancy loss 妊娠喪失（pregnancy loss） pregnancy loss（妊娠喪失） で、異所性妊娠ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠） は推奨の対象に入っていない⁴。
• 上の対立 opposition 対立（opposition） opposition（対立） は12週未満の中絶 abortion中絶（abortion） abortion（中絶）・妊娠喪失pregnancy loss妊娠喪失（pregnancy loss）pregnancy loss（妊娠喪失）・異所性妊娠ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠） に限った話である。分娩前出血・外傷・侵襲的処置invasive procedure侵襲的処置（invasive procedure）invasive procedure（侵襲的処置）・胎位fetal lie 胎位（fetal lie）fetal lie（胎位） 外回転術 external cephalic version, ECV 外回転術（external cephalic version, ECV） external cephalic version, ECV（外回転術） については、NICE NG126はそもそも扱っておらず（このガイドラインの対象は異所性妊娠 ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy） ectopic pregnancy（異所性妊娠） と流産）、日本の電子添文は週数を問わず効能・効果に挙げている⁶。

臨床像

• 胎児期fetal period胎児期（fetal period）fetal period（胎児期）：進行性の貧血が心拍出量増加で代償されなくなると、高拍出性心不全high-output heart failure 高拍出性心不全（high-output heart failure）high-output heart failure（高拍出性心不全） から胎児水腫hydrops fetalis (fetal hydrops)胎児水腫（hydrops fetalis (fetal hydrops)）hydrops fetalis (fetal hydrops)（胎児水腫）（腹水・胸水・皮膚浮腫skin edema 皮膚浮腫（skin edema）skin edema（皮膚浮腫） の合併）に至る
• 出生後：生後24時間未満に出現する早期黄疸 early-onset jaundice早期黄疸（early-onset jaundice） early-onset jaundice（早期黄疸）（間接ビリルビンindirect bilirubin 間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン） 優位）、貧血、肝脾腫（髄外造血extramedullary hematopoiesis 髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血） の場）
• 重症では末梢血に有核赤血球 Nucleated red blood cells 有核赤血球（Nucleated red blood cells） Nucleated red blood cells（有核赤血球） （赤芽球）が出現する（胎児赤芽球症erythroblastosis fetalis胎児赤芽球症（erythroblastosis fetalis）erythroblastosis fetalis（胎児赤芽球症））
• 未治療の高度な間接ビリルビン indirect bilirubin 間接ビリルビン（indirect bilirubin） indirect bilirubin（間接ビリルビン） 血症は核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）（ビリルビン脳症bilirubin encephalopathyビリルビン脳症（bilirubin encephalopathy）bilirubin encephalopathy（ビリルビン脳症））に至り、アテトーゼ型脳性麻痺athetoid cerebral palsyアテトーゼ型脳性麻痺（athetoid cerebral palsy）athetoid cerebral palsy（アテトーゼ型脳性麻痺）・聴神経障害auditory neuropathy 聴神経障害（auditory neuropathy）auditory neuropathy（聴神経障害） などの不可逆な後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） を残す

診断

⭐ 生後24時間以内のビリルビン上昇 bilirubin elevation ビリルビン上昇（bilirubin elevation） bilirubin elevation（ビリルビン上昇） 速度が0.3 mg/dL/時を超えるときは溶血を積極的に疑う所見である¹。以降の時間帯を含めた詳細な上昇速度の目安と光線療法 phototherapy光線療法（phototherapy） phototherapy（光線療法）・交換輸血exchange transfusion 交換輸血（exchange transfusion）exchange transfusion（交換輸血） の閾値は新生児黄疸neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸）・高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）で扱う。

予防：Rh D免疫グロブリン

IgG抗体を「作らせない」ことが唯一の予防手段である。 抗D免疫グロブリンanti-D immunoglobulin 抗D免疫グロブリン（anti-D immunoglobulin）anti-D immunoglobulin（抗D免疫グロブリン） は、母体循環maternal circulation 母体循環（maternal circulation）maternal circulation（母体循環） に入り込んだRh陽性胎児赤血球 fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell） fetal red blood cell（胎児赤血球） を母体免疫系が認識する前に外から結合・除去してしまうことで、感作そのものの成立を防ぐ。米国での標準投与量は300 µgで、Rh陽性赤血球15 mLまでの胎児母体間出血 fetomaternal hemorrhage 胎児母体間出血（fetomaternal hemorrhage） fetomaternal hemorrhage（胎児母体間出血） をカバーする²。

⭐ 未感作RhD陰性妊婦への分娩後投与のみで同種免疫化 alloimmunization 同種免疫化（alloimmunization） alloimmunization（同種免疫化） 率は約13〜16%から約0.5〜1.8%へ低下し、妊娠28週前後の妊娠中投与を追加するとさらに約0.14〜0.2%まで低下する⁷。投与は児がRh陽性と確認された分娩後72時間以内、および妊娠28週前後の2つの時点を軸に、感作契機イベントの後にも追加する。日本の電子添文もこの2時点（妊娠28週前後と、児がD陽性の場合の分娩後）を軸に置き、感作の可能性がある事象の後は72時間以内に1バイアルを筋注するとしている⁶。

💡 用量は週数で変わる。 妊娠12週の時点で胎児胎盤血液量は約3 mL（胎児赤血球fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell）fetal red blood cell（胎児赤血球） で1.5 mL）にすぎないため、米国では第1三半期の事象に対しては少なくとも50 µg、12週以降は300 µgが目安とされてきた²。NICEも12週0日〜12週6日について250 IU（50 µg）以上という同じ桁の下限を示している³。

⚠️ この「第1三半期には少なくとも50 µg」という枠組み自体が、2024年以降の米国で動いている。 ACOGは2024年の臨床実践アップデートで12週0日未満の中絶 abortion中絶（abortion） abortion（中絶）・妊娠喪失pregnancy loss 妊娠喪失（pregnancy loss）pregnancy loss（妊娠喪失） についてルーチンのRhD検査とRhIg投与を省略してよいとし、これによりPractice Bulletin No. 181の当該部分を更新した⁴。妊娠28週前後と分娩後の予防投与はこの更新の対象外で、従来どおりである。

⚠️ すでに感作が成立し抗D抗体 anti-D antibody 抗D抗体（anti-D antibody） anti-D antibody（抗D抗体） を保有する妊婦には、抗D免疫グロブリンanti-D immunoglobulin 抗D免疫グロブリン（anti-D immunoglobulin）anti-D immunoglobulin（抗D免疫グロブリン） を投与しても予防効果はない。 この場合は予防ではなく、抗体価antibody titer 抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価） の推移とMCA-PSVによる胎児貧血 fetal anemia 胎児貧血（fetal anemia） fetal anemia（胎児貧血） の専門的な監視に方針を切り替える。日本の電子添文も「本剤投与による予防は無効であるため、投与しないこと」と明記している（ただし分娩前の投与で受動的に抗D抗体 anti-D antibody 抗D抗体（anti-D antibody） anti-D antibody（抗D抗体） を持っている場合は除く）⁶。

治療

• 重症胎児貧血 fetal anemia胎児貧血（fetal anemia） fetal anemia（胎児貧血）：専門施設での臍帯静脈を介した子宮内輸血 intrauterine blood transfusion 子宮内輸血（intrauterine blood transfusion） intrauterine blood transfusion（子宮内輸血） を行う。
• 出生後の管理：光線療法 phototherapy光線療法（phototherapy） phototherapy（光線療法）・交換輸血exchange transfusion 交換輸血（exchange transfusion）exchange transfusion（交換輸血） の適応判断、免疫グロブリン静注intravenous immunoglobulin (IVIG) 免疫グロブリン静注（intravenous immunoglobulin (IVIG)）intravenous immunoglobulin (IVIG)（免疫グロブリン静注） （DAT陽性の同種免疫性溶血 alloimmune hemolysis 同種免疫性溶血（alloimmune hemolysis） alloimmune hemolysis（同種免疫性溶血） で光線療法 phototherapy 光線療法（phototherapy） phototherapy（光線療法） 下もビリルビンが上昇し続ける場合に限る）を含む詳細な閾値・手順は新生児黄疸neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸）・高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）で扱う。
• 貧血が高度な新生児には赤血球輸血 red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion） red blood cell transfusion（赤血球輸血） を行う。鉄過剰の可能性があるため鉄剤 iron supplement (iron preparation) 鉄剤（iron supplement (iron preparation)） iron supplement (iron preparation)（鉄剤） は自動的に投与しない。

まとめ

• HDFNはII型過敏反応 type II hypersensitivity reaction II型過敏反応（type II hypersensitivity reaction） type II hypersensitivity reaction（II型過敏反応） で、母体IgG抗体が胎盤を通過して胎児赤血球 fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell） fetal red blood cell（胎児赤血球） を破壊する。
• Rh不適合Rh incompatibility Rh不適合（Rh incompatibility）Rh incompatibility（Rh不適合） は感作が先に必要なため通常は初回妊娠を傷害しないが、ABO不適合ABO incompatibility ABO不適合（ABO incompatibility）ABO incompatibility（ABO不適合） は自然抗体 natural antibody 自然抗体（natural antibody） natural antibody（自然抗体） を背景に初回妊娠でも起こりうる（通常はより軽症）。
• 感作は分娩以外に流産・異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）・胞状奇胎hydatidiform mole胞状奇胎（hydatidiform mole）hydatidiform mole（胞状奇胎）・羊水穿刺amniocentesis羊水穿刺（amniocentesis）amniocentesis（羊水穿刺）・絨毛採取chorion villus sampling, CVS絨毛採取（chorion villus sampling, CVS）chorion villus sampling, CVS（絨毛採取）・外傷・胎位fetal lie 胎位（fetal lie）fetal lie（胎位） 外回転術 external cephalic version, ECV外回転術（external cephalic version, ECV） external cephalic version, ECV（外回転術）・分娩前出血・輸血でも起こる。
• 抗D免疫グロブリンanti-D immunoglobulin 抗D免疫グロブリン（anti-D immunoglobulin）anti-D immunoglobulin（抗D免疫グロブリン） は感作の成立そのものを防ぐ予防薬で、妊娠28週前後と分娩後72時間以内の投与を軸に、感作契機イベントの後にも追加投与を検討する。すでに感作済みの妊婦には無効。
• ⚠️ 感作の契機の一覧と、予防投与の適応の一覧は別物である。 妊娠12週未満の中絶 abortion中絶（abortion） abortion（中絶）・妊娠喪失pregnancy loss妊娠喪失（pregnancy loss）pregnancy loss（妊娠喪失）・異所性妊娠ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠） については、NICE（投与しない。外科的処置を含む）・ACOG（ルーチンは省略可）・SMFM（引き続き提示を推奨）・日本の電子添文（週数の限定なし）と立場が分かれる。週数・管理法・国の3つをそろえて確認する。
• ⚠️ 胎児母体間出血fetomaternal hemorrhage 胎児母体間出血（fetomaternal hemorrhage）fetomaternal hemorrhage（胎児母体間出血） の定量も一致していない。米国はロゼット試験→Kleihauer-Betke試験 Kleihauer-Betke testKleihauer-Betke試験（Kleihauer-Betke test） Kleihauer-Betke test（Kleihauer-Betke試験）／フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） の順で追加投与量を決めるが、NICE NG126は異所性妊娠 ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy） ectopic pregnancy（異所性妊娠）・流産の文脈でKleihauer試験を用いないとしている。
• 胎児貧血fetal anemia 胎児貧血（fetal anemia）fetal anemia（胎児貧血） はMCA-PSVで非侵襲的に推定し、重症例は子宮内輸血 intrauterine blood transfusion 子宮内輸血（intrauterine blood transfusion） intrauterine blood transfusion（子宮内輸血） で対応する。出生後の光線療法 phototherapy光線療法（phototherapy） phototherapy（光線療法）・交換輸血exchange transfusion 交換輸血（exchange transfusion）exchange transfusion（交換輸血） の詳細な閾値は新生児黄疸 neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice） neonatal jaundice（新生児黄疸）・高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia 高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症） のノートを参照する。