有機リン中毒

🧠 全体像：有機リン中毒 organophosphate poisoning 有機リン中毒（organophosphate poisoning） organophosphate poisoning（有機リン中毒） は、アセチルコリンエステラーゼacetylcholinesterase (AChE) アセチルコリンエステラーゼ（acetylcholinesterase (AChE)）acetylcholinesterase (AChE)（アセチルコリンエステラーゼ） の不可逆的阻害 irreversible inhibition 不可逆的阻害（irreversible inhibition） irreversible inhibition（不可逆的阻害） によりシナプス間隙 synaptic cleft シナプス間隙（synaptic cleft） synaptic cleft（シナプス間隙） のアセチルコリンが全身で暴走する中毒である。病態そのものはコリン作動性クリーゼcholinergic crisisコリン作動性クリーゼ（cholinergic crisis）cholinergic crisis（コリン作動性クリーゼ）と同じムスカリン・ニコチンnicotine ニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン） 二系統の暴走だが、本項では中毒としての管理——除染 decontamination除染（decontamination） decontamination（除染）、二次曝露secondary exposure 二次曝露（secondary exposure）secondary exposure（二次曝露） の防止、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） の終点 endpoint終点（endpoint） endpoint（終点）、そしてプラリドキシム pralidoxime プラリドキシム（pralidoxime） pralidoxime（プラリドキシム） によるニコチン性症状 nicotinic symptoms ニコチン性症状（nicotinic symptoms） nicotinic symptoms（ニコチン性症状） への対応——に的を絞る。核心はアトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） とプラリドキシム pralidoxime プラリドキシム（pralidoxime） pralidoxime（プラリドキシム） が効く相手が違うという一点で、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） はムスカリン受容体 muscarinic receptor ムスカリン受容体（muscarinic receptor） muscarinic receptor（ムスカリン受容体） を塞ぐだけなので気道分泌 airway secretion 気道分泌（airway secretion） airway secretion（気道分泌） は止められてもニコチン性 nicotinic ニコチン性（nicotinic） nicotinic（ニコチン性） の筋力低下・呼吸筋麻痺respiratory muscle paralysis 呼吸筋麻痺（respiratory muscle paralysis）respiratory muscle paralysis（呼吸筋麻痺） には無力であり、そこにはプラリドキシム pralidoxime プラリドキシム（pralidoxime） pralidoxime（プラリドキシム） による酵素の再賦活 reactivation 再賦活（reactivation） reactivation（再賦活） が要る。しかも再賦活 reactivation 再賦活（reactivation） reactivation（再賦活） にはaging（老化）という時間制限があり、手遅れになる前に投与しなければならない。

病態

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organophosphates'>有機リン</span>化合物が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcholinesterase'>AChE</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serine residue'>セリン残基</span>をリン酸化"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcholinesterase (AChE)'>アセチルコリンエステラーゼ</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='irreversible inhibition'>不可逆的阻害</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>にアセチルコリンが蓄積"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='muscarinic receptor'>ムスカリン受容体</span>の過剰刺激（緩徐）"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinic receptor'>ニコチン受容体</span>の過剰刺激（急速）"]
    D --> F["SLUDGE/DUMBBELS：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drooling'>流涎</span>・徐脈・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='miosis'>縮瞳</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased airway secretions'>気道分泌増加</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchospasm'>気管支攣縮</span>・下痢・発汗"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasciculations'>線維束攣縮</span>・攣縮性痙攣<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='depolarizing blockade'>脱分極性遮断</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='flaccid paralysis'>弛緩性麻痺</span>"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchorrhea'>気管支漏</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchospasm'>気管支攣縮</span>による呼吸不全（死亡の主因）"]
    G --> H
    B -->|"aging前"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pralidoxime'>プラリドキシム</span>で酵素を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactivation'>再賦活</span>できる"]
    B -->|"aging後"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reactivation'>再賦活</span>不能。回復は新規酵素合成を待つのみ"]

⭐ ムスカリン性muscarinic ムスカリン性（muscarinic）muscarinic（ムスカリン性） 作用とニコチン性 nicotinic ニコチン性（nicotinic） nicotinic（ニコチン性） 作用は時間経過 time course 時間経過（time course） time course（時間経過） が違う。 ニコチン受容体nicotinic receptor ニコチン受容体（nicotinic receptor）nicotinic receptor（ニコチン受容体） への刺激はG蛋白 G protein G蛋白（G protein） G protein（G蛋白） を介さない直接的な脱分極のため線維束攣縮 fasciculations線維束攣縮（fasciculations） fasciculations（線維束攣縮）・攣縮性痙攣として急速に現れ、やがて持続的脱分極による脱分極性遮断 depolarizing blockade 脱分極性遮断（depolarizing blockade） depolarizing blockade（脱分極性遮断） （サクシニルコリンsuxamethonium サクシニルコリン（suxamethonium）suxamethonium（サクシニルコリン） 過量と同じ原理）で弛緩性麻痺 flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis） flaccid paralysis（弛緩性麻痺）・呼吸筋麻痺respiratory muscle paralysis 呼吸筋麻痺（respiratory muscle paralysis）respiratory muscle paralysis（呼吸筋麻痺） に至る。一方ムスカリン性 muscarinic ムスカリン性（muscarinic） muscarinic（ムスカリン性） 作用はG蛋白 G protein G蛋白（G protein） G protein（G蛋白） 共役を介するためより緩徐に発現するが、気管支漏bronchorrhea気管支漏（bronchorrhea）bronchorrhea（気管支漏）・気管支攣縮bronchospasm 気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮） による窒息が実際の死因の多くを占める¹。線維束攣縮fasciculations線維束攣縮（fasciculations）fasciculations（線維束攣縮）の項が扱うとおり、この2系統は機序も治療の相手も異なる。

臨床像

流涎drooling流涎（drooling）drooling（流涎）・気道分泌増加increased airway secretions気道分泌増加（increased airway secretions）increased airway secretions（気道分泌増加）・縮瞳miosis縮瞳（miosis）miosis（縮瞳）・徐脈・下痢・発汗というムスカリン性 muscarinic ムスカリン性（muscarinic） muscarinic（ムスカリン性） のSLUDGE/DUMBBELSに、線維束攣縮fasciculations線維束攣縮（fasciculations）fasciculations（線維束攣縮）・筋力低下というニコチン性症状 nicotinic symptoms ニコチン性症状（nicotinic symptoms） nicotinic symptoms（ニコチン性症状） が重なる。中枢神経へのアセチルコリン蓄積は意識障害・発作も来しうる。曝露経路route of exposure 曝露経路（route of exposure）route of exposure（曝露経路） （経口・経皮・吸入）と原因物質 causative agent 原因物質（causative agent） causative agent（原因物質） （農薬pesticide (agricultural chemical)農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬）・殺虫剤・化学兵器用神経剤 nerve agent神経剤（nerve agent） nerve agent（神経剤））により発症速度は変わるが、病態の骨格は共通する。農薬pesticide (agricultural chemical) 農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬） 用途で誤用・大量曝露すれば同じコリン作動性中毒 cholinergic toxicity コリン作動性中毒（cholinergic toxicity） cholinergic toxicity（コリン作動性中毒） を来しうる有機リン organophosphates 有機リン（organophosphates） organophosphates（有機リン） 化合物の一つに、頭ジラミ症pediculosis capitis 頭ジラミ症（pediculosis capitis）pediculosis capitis（頭ジラミ症） 治療薬としても使われるマラチオンmalathionマラチオン（malathion）malathion（マラチオン）がある。

⭐ 抗コリン薬中毒anticholinergic toxicity抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity）anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒）とは症状が正反対になる鏡像関係にある。 有機リン中毒organophosphate poisoning 有機リン中毒（organophosphate poisoning）organophosphate poisoning（有機リン中毒） は縮瞳 miosis縮瞳（miosis） miosis（縮瞳）・徐脈・発汗過多hyperhidrosis 発汗過多（hyperhidrosis）hyperhidrosis（発汗過多） などコリン作動性 cholinergic コリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性） が過剰な状態であるのに対し、抗コリン薬中毒anticholinergic toxicity 抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity）anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒） は散瞳 mydriasis散瞳（mydriasis） mydriasis（散瞳）・頻脈・皮膚乾燥dry skin (xerosis cutis)皮膚乾燥（dry skin (xerosis cutis)）dry skin (xerosis cutis)（皮膚乾燥）・口渇というコリン作動性 cholinergic コリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性） が遮断された状態を呈する。似た「意識障害＋自律神経症状」を来す中毒を鑑別する際、瞳孔径pupil diameter瞳孔径（pupil diameter）pupil diameter（瞳孔径）・皮膚の湿潤・心拍数の方向をひとつずつ確認すれば取り違えない。

⚠️ 見逃してはいけない2つの遅発性合併症

• ⚠️ 中間症候群intermediate syndrome中間症候群（intermediate syndrome）intermediate syndrome（中間症候群）。 発症24〜96時間後、コリン作動性クリーゼcholinergic crisis コリン作動性クリーゼ（cholinergic crisis）cholinergic crisis（コリン作動性クリーゼ） が一旦落ち着いたあとに近位筋脱力 proximal muscle weakness 近位筋脱力（proximal muscle weakness） proximal muscle weakness（近位筋脱力） と脳神経麻痺 cranial nerve palsy 脳神経麻痺（cranial nerve palsy） cranial nerve palsy（脳神経麻痺） が出現する——頸部屈筋 neck flexor 頸部屈筋（neck flexor） neck flexor（頸部屈筋） がしばしば最初に侵される。神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ) 神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部） の機能不全が想定されているが機序は完全には解明されていない¹。急性期を乗り切っても呼吸筋を反復評価し続けなければならない理由がここにある。
• ⚠️ 有機リン誘発性遅発性多発神経障害organophosphate-induced delayed polyneuropathy 有機リン誘発性遅発性多発神経障害（organophosphate-induced delayed polyneuropathy）organophosphate-induced delayed polyneuropathy（有機リン誘発性遅発性多発神経障害） （OPIDN）。 急性中毒acute intoxication 急性中毒（acute intoxication）acute intoxication（急性中毒） 後数日〜数週間して、神経障害標的エステラーゼneuropathy target esterase 神経障害標的エステラーゼ（neuropathy target esterase）neuropathy target esterase（神経障害標的エステラーゼ） （NTE）の阻害を介して生じる。クロルピリホスchlorpyrifosクロルピリホス（chlorpyrifos）chlorpyrifos（クロルピリホス）・ジクロルボスdichlorvosジクロルボス（dichlorvos）dichlorvos（ジクロルボス）・イソフェンホスisofenphosイソフェンホス（isofenphos）isofenphos（イソフェンホス）・メタミドホスmethamidophos メタミドホス（methamidophos）methamidophos（メタミドホス） など特定の化合物でより多く報告される¹。

除染と医療者の二次曝露予防

⚠️ 有機リンorganophosphates 有機リン（organophosphates）organophosphates（有機リン） は嘔吐物・下痢便を含む体液に残留するため、除染decontamination 除染（decontamination）decontamination（除染） 前の患者に素手で接触した医療者が二次曝露 secondary exposure 二次曝露（secondary exposure） secondary exposure（二次曝露） する。 石鹸と水で患者の皮膚を3回洗浄することが基本手順であり、すべての医療者が個人防護具 personal protective equipment 個人防護具（personal protective equipment） personal protective equipment（個人防護具） を着用してから対応する¹。除染decontamination 除染（decontamination）decontamination（除染） を後回しにして治療だけを急ぐと、対応する側が同じ中毒症状を来しうる。

治療

flowchart TD
    A["曝露を疑う症状（SLUDGE/DUMBBELS＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasciculations'>線維束攣縮</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='personal protective equipment'>個人防護具</span>を装着し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decontamination'>除染</span>（石鹸と水で3回洗浄）"]
    B --> C["気道・呼吸・循環を確保"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atropine'>アトロピン</span>を先に投与し倍量漸増"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='airway secretion'>気道分泌</span>が消失したか"}
    E -->|"いいえ"| D
    E -->|"はい"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pralidoxime'>プラリドキシム</span>をagingが起こる前に投与"]
    F --> G["24〜96時間は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intermediate syndrome'>中間症候群</span>を反復評価"]

• アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） （ムスカリン症状muscarinic symptoms ムスカリン症状（muscarinic symptoms）muscarinic symptoms（ムスカリン症状） の拮抗）：初回2〜5 mg（小児0.05 mg/kg）を、気道分泌airway secretion 気道分泌（airway secretion）airway secretion（気道分泌） が消失するまで3〜5分ごとに倍量漸増する¹。⚠️ 終点endpoint 終点（endpoint）endpoint（終点） は瞳孔径 pupil diameter 瞳孔径（pupil diameter） pupil diameter（瞳孔径） や皮膚の湿潤ではない。 心拍数・血圧・呼吸状態の評価のほうが重視され、瞳孔が散大 dilation (mydriasis) 散大（dilation (mydriasis)） dilation (mydriasis)（散大） するかどうかだけを指標にしない¹。総投与量cumulative dose 総投与量（cumulative dose）cumulative dose（総投与量） が数十mgに達することも珍しくない。
• プラリドキシムpralidoximeプラリドキシム（pralidoxime）pralidoxime（プラリドキシム）（ニコチン症状nicotinic symptoms ニコチン症状（nicotinic symptoms）nicotinic symptoms（ニコチン症状） に対する酵素の再賦活 reactivation再賦活（reactivation） reactivation（再賦活））：成人で少なくとも30 mg/kgを30分かけて投与し、以後少なくとも8 mg/kg/時で持続投与 repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与） する。数日を要することもある¹。⚠️ 酵素のagingが起こる前に投与しなければ再賦活 reactivation 再賦活（reactivation） reactivation（再賦活） できない。 aging進行の速さは化合物によって大きく異なり、兵器化された神経剤 nerve agent 神経剤（nerve agent） nerve agent（神経剤） （ソマンsoman ソマン（soman）soman（ソマン） など）では極めて速く、酵素の半減期が1.3分にまで達することもある²。農薬pesticide (agricultural chemical) 農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬） 由来の中毒でも一般に曝露後48時間以内の投与が目安とされる²。⚠️ ただし「48時間を過ぎたから投与しない」ではない。 同じ章は逐語で「Recent studies, however, have shown that a delayed administration of pralidoxime may still be beneficial due to instances of prolonged absorption of the compound or high lipid solubility」とし、時間が経っている場合についても逐語で「aging should be assumed … but pralidoxime administration is still recommended」と述べている²。48時間は早いほどよいという目安であって、経過時間age 経過時間（age）age（経過時間） を理由に見送る根拠ではない。
• ⚠️ 投与順序：アトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） を先に、プラリドキシムpralidoxime プラリドキシム（pralidoxime）pralidoxime（プラリドキシム） を後に。 プラリドキシムpralidoxime プラリドキシム（pralidoxime）pralidoxime（プラリドキシム） を先行させるとムスカリン症状 muscarinic symptoms ムスカリン症状（muscarinic symptoms） muscarinic symptoms（ムスカリン症状） を増悪させうるため、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） で気道分泌 airway secretion 気道分泌（airway secretion） airway secretion（気道分泌） を抑えてからプラリドキシム pralidoxime プラリドキシム（pralidoxime） pralidoxime（プラリドキシム） に進む¹。プラリドキシムpralidoxime プラリドキシム（pralidoxime）pralidoxime（プラリドキシム） はニコチン性症状 nicotinic symptoms ニコチン性症状（nicotinic symptoms） nicotinic symptoms（ニコチン性症状） （筋力低下）に効く一方、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） はムスカリン性症状 muscarinic symptoms ムスカリン性症状（muscarinic symptoms） muscarinic symptoms（ムスカリン性症状） にしか効かない——両者は代替ではなく併用が前提である。

コリン作動性クリーゼとの関係

⭐ 同じ毒性症候群 toxidrome 毒性症候群（toxidrome） toxidrome（毒性症候群） だが、想定する原因と管理の重心が違う。 コリン作動性クリーゼcholinergic crisisコリン作動性クリーゼ（cholinergic crisis）cholinergic crisis（コリン作動性クリーゼ）は主に重症筋無力症治療薬（ピリドスチグミンpyridostigmine ピリドスチグミン（pyridostigmine）pyridostigmine（ピリドスチグミン） など）の過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） を扱い、原因薬の中止とアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） が対応の中心になる。有機リン中毒organophosphate poisoning 有機リン中毒（organophosphate poisoning）organophosphate poisoning（有機リン中毒） は環境曝露・農薬pesticide (agricultural chemical)農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬）・化学兵器由来の不可逆的なAChEAChE（acetylcholinesterase）阻害を扱い、除染decontamination除染（decontamination）decontamination（除染）・二次曝露secondary exposure 二次曝露（secondary exposure）secondary exposure（二次曝露） 予防・プラリドキシムpralidoxime プラリドキシム（pralidoxime）pralidoxime（プラリドキシム） による酵素再賦活 reactivation再賦活（reactivation） reactivation（再賦活）という中毒学 toxicology 中毒学（toxicology） toxicology（中毒学） 的な管理が加わる点が最大の違いである。

まとめ

• 有機リンorganophosphates 有機リン（organophosphates）organophosphates（有機リン） はAChEを不可逆的に阻害し、ムスカリン性muscarinic ムスカリン性（muscarinic）muscarinic（ムスカリン性） のSLUDGE/DUMBBELSとニコチン性 nicotinic ニコチン性（nicotinic） nicotinic（ニコチン性） の線維束攣縮 fasciculations線維束攣縮（fasciculations） fasciculations（線維束攣縮）・弛緩性麻痺flaccid paralysis 弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺） を同時に来す。気管支漏bronchorrhea気管支漏（bronchorrhea）bronchorrhea（気管支漏）・気管支攣縮bronchospasm 気管支攣縮（bronchospasm）bronchospasm（気管支攣縮） による呼吸不全が主要な死因である。
• 中間症候群intermediate syndrome 中間症候群（intermediate syndrome）intermediate syndrome（中間症候群） （24〜96時間後の近位筋・脳神経麻痺cranial nerve palsy脳神経麻痺（cranial nerve palsy）cranial nerve palsy（脳神経麻痺））とOPIDN（数日〜数週間後の遅発性多発神経障害 polyneuropathy多発神経障害（polyneuropathy） polyneuropathy（多発神経障害））という2つの遅発性合併症を見逃さない。
• 除染decontamination 除染（decontamination）decontamination（除染） は石鹸と水で3回。医療者は個人防護具 personal protective equipment 個人防護具（personal protective equipment） personal protective equipment（個人防護具） を着用し、体液を介した二次曝露 secondary exposure 二次曝露（secondary exposure） secondary exposure（二次曝露） を防ぐ。
• アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） はムスカリン症状 muscarinic symptoms ムスカリン症状（muscarinic symptoms） muscarinic symptoms（ムスカリン症状） にのみ有効で、終点endpoint 終点（endpoint）endpoint（終点） は瞳孔径 pupil diameter 瞳孔径（pupil diameter） pupil diameter（瞳孔径） ではなく気道分泌 airway secretion 気道分泌（airway secretion） airway secretion（気道分泌） の消失・循環呼吸状態である。ニコチン症状nicotinic symptoms ニコチン症状（nicotinic symptoms）nicotinic symptoms（ニコチン症状） にはプラリドキシム pralidoxime プラリドキシム（pralidoxime） pralidoxime（プラリドキシム） によるAChE再賦活 reactivation 再賦活（reactivation） reactivation（再賦活） が必要で、aging前の投与とアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） 先行という2つの時間的制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） がある。
• 同じ毒性症候群 toxidrome 毒性症候群（toxidrome） toxidrome（毒性症候群） を扱うコリン作動性クリーゼcholinergic crisisコリン作動性クリーゼ（cholinergic crisis）cholinergic crisis（コリン作動性クリーゼ）とは、原因（薬剤過量 vs 環境曝露）と管理の重心（原因薬中止 vs 除染decontamination除染（decontamination）decontamination（除染）・二次曝露secondary exposure 二次曝露（secondary exposure）secondary exposure（二次曝露） 予防・酵素再賦活 reactivation再賦活（reactivation） reactivation（再賦活））で役割が分かれる。