顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー

🧠 全体像：顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー facioscapulohumeral muscular dystrophy 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（facioscapulohumeral muscular dystrophy） facioscapulohumeral muscular dystrophy（顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー） を一言で掴むなら——「壊れた遺伝子」の病気ではなく「黙らせておくべき遺伝子が目を覚ます」病気である。4q35のD4Z4という反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） が短くなるとその領域のクロマチンが開き、本来体細胞では発現しないDUX4が異所性に発現して筋を壊す¹。⭐ だから機序は欠失でも点変異でもなく「脱抑制disinhibition脱抑制（disinhibition）disinhibition（脱抑制）」で、他の筋ジストロフィー Muscular Dystrophy 筋ジストロフィー（Muscular Dystrophy） Muscular Dystrophy（筋ジストロフィー） と成り立ちが根本的に違う。 さらに⚠️ 反復が短くなるだけでは発症しない——最後の反復の遠位にDUX4のポリアデニル化シグナル polyadenylation signal ポリアデニル化シグナル（polyadenylation signal） polyadenylation signal（ポリアデニル化シグナル） を供給する permissive な4qAハプロタイプ haplotypeハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ）が要る²。臨床では顔 → 肩甲帯shoulder girdle肩甲帯（shoulder girdle）shoulder girdle（肩甲帯） → 上腕と上から下へ進み、⭐ 左右非対称であることが他の筋ジストロフィー Muscular Dystrophy 筋ジストロフィー（Muscular Dystrophy） Muscular Dystrophy（筋ジストロフィー） と分ける最大の手がかりになる¹。

機序——短縮と permissive ハプロタイプの「二段の鍵」

flowchart TD
    A["4q35のD4Z4<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repetitive sequence'>反復配列</span>"] --> B["FSHD1：反復が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterozygous'>ヘテロ接合性</span>に短縮<br>（約95%）"]
    A --> C["FSHD2：SMCHD1・DNMT3B・LRIF1の異常で<br>D4Z4が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypomethylation'>低メチル化</span>（約5%）"]
    B --> D["D4Z4のクロマチンが開く"]
    C --> D
    D --> E{"最後の反復の遠位が<br>permissiveな4qA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haplotype'>ハプロタイプ</span>か"}
    E -->|"いいえ（4qBなど）"| F["DUX4転写産物が安定化せず発症しない"]
    E -->|"はい"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyadenylation signal'>ポリアデニル化シグナル</span>が供給され<br>DUX4転写産物が安定化"]
    G --> H["体細胞でのDUX4<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic expression'>異所性発現</span><br>（毒性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gain of function'>機能獲得</span>）"]
    H --> I["筋線維の障害"]

⭐ 2つの型は入口が違うだけで、出口は同じDUX4発現である¹。

¹

アレルの読み方は、反復数とハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） の掛け算になる¹。

• 正常 … D4Z4反復11単位以上、またはpermissiveでないハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） 上の任意の反復数
• 浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） 低下 … 8〜10単位かつpermissiveハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） 上
• 完全浸透complete penetrance完全浸透（complete penetrance）complete penetrance（完全浸透） … 7単位以下かつpermissiveハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） 上

⚠️ だから遺伝学的検査の解釈が難しい。 permissiveハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） （代表は4A161）は対照の66%も持っているので、反復長の測定を伴わないハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） 解析だけでは情報価値が乏しい¹。⚠️ 10q26にはほぼ同一のD4Z4反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） があるが、そのポリアデニル化シグナル polyadenylation signal ポリアデニル化シグナル（polyadenylation signal） polyadenylation signal（ポリアデニル化シグナル） の塩基変異のため安定した転写産物ができず、短縮しても発症しない——ここを取り違えると偽陽性になる¹。

💡 DUX4の安定化がなぜ鍵なのか。 permissiveな4Aバリアントでは、最後のD4Z4反復の遠位にDUX4のポリアデニル化シグナル polyadenylation signal ポリアデニル化シグナル（polyadenylation signal） polyadenylation signal（ポリアデニル化シグナル） を担う追加エクソンが存在する。この配置がある染色体から発現した転写産物だけが効率よくポリアデニル化 polyadenylation ポリアデニル化（polyadenylation） polyadenylation（ポリアデニル化） されて安定し、タンパクが作られる²¹。「短縮」は蓋を開けるだけで、中身を残すのはハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） の側である。

臨床像——上から下へ、そして左右非対称に

⭐ 進行の順序が名前そのものである。 顔面 → 肩甲帯shoulder girdle肩甲帯（shoulder girdle）shoulder girdle（肩甲帯） → 上腕 → 下腿（腓骨筋群peroneal muscles腓骨筋群（peroneal muscles）peroneal muscles（腓骨筋群））→ 後期に骨盤帯 pelvic girdle骨盤帯（pelvic girdle） pelvic girdle（骨盤帯）¹。顔から足へ下行性に降りていく形で、骨盤帯pelvic girdle骨盤帯（pelvic girdle）pelvic girdle（骨盤帯）・下肢近位から始まって上行するデュシェンヌ型Duchenne type (DMD)デュシェンヌ型（Duchenne type (DMD)）Duchenne type (DMD)（デュシェンヌ型）とは進む向きが逆である。

¹

⭐ 左右非対称が診断の目印になる。 顔面・四肢・肩の筋力低下が左右で揃わないことは一般的で、対称性が原則の他の筋ジストロフィー Muscular Dystrophy 筋ジストロフィー（Muscular Dystrophy） Muscular Dystrophy（筋ジストロフィー） と分ける¹。感覚は保たれる¹。

経過。 典型的には10代に症候性となるが幅は広く、早期発症ほど進行が速い。最終的に約20%が車椅子 wheelchair車椅子（wheelchair） wheelchair（車椅子）を要するが、⭐ 平均余命life expectancy 平均余命（life expectancy）life expectancy（平均余命） は短縮しない¹。慢性疼痛が82%にみられ、生活の質への影響が大きい¹。

浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）は30歳までに83%だが、⚠️ 男性95%・女性69%と有意差がある¹。有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は10万人あたり4〜10と推定される¹。表現促進anticipation 表現促進（anticipation）anticipation（表現促進） は報告されておらず、反復長は世代を経ても安定である——三塩基反復病 trinucleotide repeat disorder 三塩基反復病（trinucleotide repeat disorder） trinucleotide repeat disorder（三塩基反復病） と混同しない¹。

筋外病変——血管と耳

• 網膜血管retinal vessel網膜血管（retinal vessel）retinal vessel（網膜血管）：網膜動脈 retinal artery 網膜動脈（retinal artery） retinal artery（網膜動脈） の蛇行 tortuosity 蛇行（tortuosity） tortuosity（蛇行） は高頻度だが無症候である。一方でCoats病Coats diseaseCoats病（Coats disease）Coats disease（Coats病）と臨床的に区別できない滲出性網膜症 exudative retinopathy 滲出性網膜症（exudative retinopathy） exudative retinopathy（滲出性網膜症） が生じ、網膜剥離retinal detachment網膜剥離（retinal detachment）retinal detachment（網膜剥離）と視力喪失を来しうる¹。⭐ 大きな短縮（10〜20 kb）を持つ患者はほぼ例外なくこちら側なので、散瞳mydriasis 散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳） 下の間接検眼鏡検査 indirect ophthalmoscopy 間接検眼鏡検査（indirect ophthalmoscopy） indirect ophthalmoscopy（間接検眼鏡検査） へ紹介する（Level B）³。
• 聴力：約15%に聴力図 audiogram 聴力図（audiogram） audiogram（聴力図） の異常があり、D4Z4断片が20 kb未満の大きな短縮では最大32%に及ぶ¹。⚠️ 若年小児は診断時と就学までの年1回の聴力スクリーニングを受ける（Level B）——見逃すと言語発達が遅れる³（感音難聴）。
• 露出性角膜炎exposure keratitis露出性角膜炎（exposure keratitis）exposure keratitis（露出性角膜炎）：閉眼 eye closure 閉眼（eye closure） eye closure（閉眼） 不全のため、眼潤滑剤ocular lubricant 眼潤滑剤（ocular lubricant）ocular lubricant（眼潤滑剤） や重症例では睡眠時のテーピング taping テーピング（taping） taping（テーピング） が要る¹（角膜炎）。

呼吸と心臓——ここが他の筋ジストロフィーと違う

⚠️ 呼吸障害respiratory impairment 呼吸障害（respiratory impairment）respiratory impairment（呼吸障害） は「ある。ただし多くは軽度」で、頻度は確実には分かっていない。 GeneReviewsは、ある集団では検査された者の最大50%に異常があったが大半は未検査であり、呼吸筋力respiratory muscle strength 呼吸筋力（respiratory muscle strength）respiratory muscle strength（呼吸筋力） 低下は典型的には軽度または無症候で拘束性換気障害 restrictive ventilatory impairment 拘束性換気障害（restrictive ventilatory impairment） restrictive ventilatory impairment（拘束性換気障害） のパターンをとる、と記述する¹。AAN/AANEMの系統的レビューでも推定頻度が1.25%から13%まで幅があり、確実な推定はできないとされた³。

• 全患者に呼吸機能検査 pulmonary function test 呼吸機能検査（pulmonary function test） pulmonary function test（呼吸機能検査） （スパイロメトリーspirometryスパイロメトリー（spirometry）spirometry（スパイロメトリー））のベースラインを取る（Level B）。 異常があるとき、または高度の近位筋力低下 proximal muscle weakness近位筋力低下（proximal muscle weakness） proximal muscle weakness（近位筋力低下）・後側弯kyphoscoliosis 後側弯（kyphoscoliosis）kyphoscoliosis（後側弯） （脊柱側弯症scoliosis脊柱側弯症（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯症））・車椅子wheelchair 車椅子（wheelchair）wheelchair（車椅子） 依存・換気に影響する併存疾患 comorbidity 併存疾患（comorbidity） comorbidity（併存疾患） があるときは定期的に監視する³。
• 努力性肺活量forced vital capacity (FVC) 努力性肺活量（forced vital capacity (FVC)）forced vital capacity (FVC)（努力性肺活量） 60%未満、または日中の過度の眠気 excessive daytime sleepiness日中の過度の眠気（excessive daytime sleepiness） excessive daytime sleepiness（日中の過度の眠気）・非回復性睡眠unrefreshing sleep 非回復性睡眠（unrefreshing sleep）unrefreshing sleep（非回復性睡眠） があれば呼吸器または睡眠専門医へ紹介する（Level B）。全身麻酔を要する手術の前には呼吸機能検査 pulmonary function test 呼吸機能検査（pulmonary function test） pulmonary function test（呼吸機能検査） を行う（Level B）³。

⭐ 心臓は原則としてスクリーニングしない。 4件のClass III研究で80例中に構造的心異常は認められず（95%信頼区間0〜4.6%）、不整脈を来しやすいと示すデータも不十分だったため、症状のない患者への定期的な心電図・心エコーは必須ではなく、心疾患の徴候・症状が出たときに紹介する（Level C）³。GeneReviewsも心伝導異常 cardiac conduction abnormality 心伝導異常（cardiac conduction abnormality） cardiac conduction abnormality（心伝導異常） を5〜13%に認められる軽度または無症候の心房性不整脈 atrial arrhythmia心房性不整脈（atrial arrhythmia） atrial arrhythmia（心房性不整脈）として記述している¹。

💡 この一点で、心筋症を必ず追うデュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィーDuchenne and Becker muscular dystrophyデュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィー（Duchenne and Becker muscular dystrophy）Duchenne and Becker muscular dystrophy（デュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィー）と管理が分かれる。 「筋ジストロフィーMuscular Dystrophy 筋ジストロフィー（Muscular Dystrophy）Muscular Dystrophy（筋ジストロフィー） だから心臓を毎年見る」という一般則を、そのまま持ち込まない。

診断

疑うのはどんなときか。 眼球運動・球麻痺bulbar palsy 球麻痺（bulbar palsy）bulbar palsy（球麻痺） を伴わない顔面・肩甲骨scapula 肩甲骨（scapula）scapula（肩甲骨） 固定筋 fixator固定筋（fixator） fixator（固定筋）・足背屈ankle dorsiflexion 足背屈（ankle dorsiflexion）ankle dorsiflexion（足背屈） 筋の筋力低下、しばしば非対称、妊娠後の筋力低下の進行、⚠️ 免疫抑制療法に反応しない炎症性ミオパチー inflammatory myopathy 炎症性ミオパチー（inflammatory myopathy） inflammatory myopathy（炎症性ミオパチー） という既往、常染色体優性を示唆する家族歴¹。

¹

遺伝学的検査は、D4Z4反復長の測定（サザンブロットSouthern blot サザンブロット（Southern blot）Southern blot（サザンブロット） またはオプティカルゲノムマッピング optical genome mappingオプティカルゲノムマッピング（optical genome mapping） optical genome mapping（オプティカルゲノムマッピング））とハプロタイプhaplotype ハプロタイプ（haplotype）haplotype（ハプロタイプ） 解析を同時に行う。反復短縮が見つからず、permissiveハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） を1つ以上持つ場合は次にD4Z4のメチル化解析 methylation analysis メチル化解析（methylation analysis） methylation analysis（メチル化解析） へ進み、低メチル化hypomethylation 低メチル化（hypomethylation）hypomethylation（低メチル化） があればSMCHD1・DNMT3B・LRIF1のシークエンス sequence シークエンス（sequence） sequence（シークエンス） を行う¹。

⚠️ 非典型例で第一度近親者 first-degree relative 第一度近親者（first-degree relative） first-degree relative（第一度近親者） に遺伝学的確定診断が無い場合は、遺伝学的確定を得るべきである（Level B）³。典型的な臨床像で家系内に確定例 confirmed 確定例（confirmed） confirmed（確定例） があれば、全員に検査を要するわけではない。

鑑別は肢帯型筋ジストロフィーlimb-girdle muscular dystrophy肢帯型筋ジストロフィー（limb-girdle muscular dystrophy）limb-girdle muscular dystrophy（肢帯型筋ジストロフィー）、ミトコンドリアミオパチーmitochondrial myopathyミトコンドリアミオパチー（mitochondrial myopathy）mitochondrial myopathy（ミトコンドリアミオパチー）、ミオフィブリラーミオパチーmyofibrillar myopathyミオフィブリラーミオパチー（myofibrillar myopathy）myofibrillar myopathy（ミオフィブリラーミオパチー）、筋強直性ジストロフィー1型myotonic dystrophy type 1 (DM1)筋強直性ジストロフィー1型（myotonic dystrophy type 1 (DM1)）myotonic dystrophy type 1 (DM1)（筋強直性ジストロフィー1型）・2型、遅発型Pompe病late-onset Pompe disease遅発型Pompe病（late-onset Pompe disease）late-onset Pompe disease（遅発型Pompe病）、GNEミオパチーGNE myopathyGNEミオパチー（GNE myopathy）GNE myopathy（GNEミオパチー）が挙がる¹。

治療と経過の見通し

⚠️ DUX4の発現そのものを止める確立した治療は無く、現時点の管理は対症的である。

• 薬物：2件のClass I研究に基づき、経口サルブタモール salbutamol サルブタモール（salbutamol） salbutamol（サルブタモール） は筋力改善に無効である可能性が高い³。
• 運動：筋力トレーニング resistance training 筋力トレーニング（resistance training） resistance training（筋力トレーニング） は筋力を意味のある程度には改善しない可能性が高い³。理学療法physiotherapy 理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法） は適切な運動処方と転倒予防 fall prevention 転倒予防（fall prevention） fall prevention（転倒予防） のために行う¹。
• 装具orthosis装具（orthosis）orthosis（装具）・手術：下垂足 foot drop 下垂足（foot drop） foot drop（下垂足） には足関節装具 ankle brace足関節装具（ankle brace） ankle brace（足関節装具）。肩甲骨scapula 肩甲骨（scapula）scapula（肩甲骨） の胸壁固定術は肩の外転と前方挙上の改善に有効である可能性があるが、利益と危険を慎重に比べて提案する³¹。
• 疼痛：急性痛 acute pain 急性痛（acute pain） acute pain（急性痛） にはNSAIDNSAID（nonsteroidal anti-inflammatory drug）、慢性痛chronic pain 慢性痛（chronic pain）chronic pain（慢性痛） には抗うつ薬・抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） と理学療法 physiotherapy理学療法（physiotherapy） physiotherapy（理学療法）¹³。

遺伝カウンセリングでは、FSHD1が常染色体優性で、70〜90%は罹患した親を持ち、10〜30%は新生の（体質性またはモザイクの）短縮によることを扱う。⚠️ 新生例の約半数は末梢血でD4Z4反復長のモザイクを示すため、親の検査結果の解釈にも注意が要る¹。

まとめ

• ⭐ FSHDは欠失ではなく脱抑制 disinhibition脱抑制（disinhibition） disinhibition（脱抑制）で起こる。4q35のD4Z4短縮（FSHD1、約95%）または低メチル化 hypomethylation 低メチル化（hypomethylation） hypomethylation（低メチル化） （FSHD2、約5%）でクロマチンが開き、体細胞では発現しないはずのDUX4が異所性に発現する。
• ⚠️ 短縮だけでは発症しない。 最後の反復の遠位にDUX4のポリアデニル化シグナル polyadenylation signal ポリアデニル化シグナル（polyadenylation signal） polyadenylation signal（ポリアデニル化シグナル） を供給する permissive な4qAハプロタイプ haplotypeハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ）が要る。対照の66%もpermissiveハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） を持つため、反復長を測らないハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） 解析は情報価値が乏しく、10q26のほぼ同一の反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） は短縮しても発症しない。
• 臨床は顔（口笛・閉眼eye closure閉眼（eye closure）eye closure（閉眼））→ 肩甲帯shoulder girdle 肩甲帯（shoulder girdle）shoulder girdle（肩甲帯） （翼状肩甲winged scapula翼状肩甲（winged scapula）winged scapula（翼状肩甲））→ 上腕（Popeye様）→ 下腿（下垂足foot drop下垂足（foot drop）foot drop（下垂足））と上から下へ進み、⭐ 左右非対称が特徴。外眼筋extraocular muscles外眼筋（extraocular muscles）extraocular muscles（外眼筋）・眼瞼・球麻痺bulbar palsy 球麻痺（bulbar palsy）bulbar palsy（球麻痺） 筋は侵されず、感覚は保たれる。約20%が車椅子 wheelchair 車椅子（wheelchair） wheelchair（車椅子） を要するが平均余命life expectancy 平均余命（life expectancy）life expectancy（平均余命） は短縮しない。
• クレアチンキナーゼcreatine kinase (CK) クレアチンキナーゼ（creatine kinase (CK)）creatine kinase (CK)（クレアチンキナーゼ） は正常〜軽度上昇にとどまり、1,500 IU/L超は他の診断を示唆する。筋生検muscle biopsy 筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検） の最大40%に炎症細胞浸潤 inflammatory cell infiltration 炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration） inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤） があり、免疫抑制に反応しない炎症性ミオパチー inflammatory myopathy炎症性ミオパチー（inflammatory myopathy） inflammatory myopathy（炎症性ミオパチー）として長く扱われている患者がいる。
• 筋外病変は網膜血管retinal vessel網膜血管（retinal vessel）retinal vessel（網膜血管）（無症候の動脈蛇行 tortuosity 蛇行（tortuosity） tortuosity（蛇行） と、Coats病Coats disease Coats病（Coats disease）Coats disease（Coats病） 様の滲出性網膜症 exudative retinopathy滲出性網膜症（exudative retinopathy） exudative retinopathy（滲出性網膜症））と難聴。大きな短縮を持つ患者に集まるので、そこを標的に眼底検査 fundus examination (fundoscopy) 眼底検査（fundus examination (fundoscopy)） fundus examination (fundoscopy)（眼底検査） と聴力検査を組む。
• ⚠️ 呼吸は全例でベースラインを取り、心臓は症状が出るまでスクリーニングしない——心筋障害を必ず追うデュシェンヌ型 Duchenne type (DMD)デュシェンヌ型（Duchenne type (DMD)） Duchenne type (DMD)（デュシェンヌ型）・筋強直性ジストロフィーmyotonic dystrophy 筋強直性ジストロフィー（myotonic dystrophy）myotonic dystrophy（筋強直性ジストロフィー） との管理上の分かれ目である。
• 確立した疾患修飾治療 disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy） disease-modifying therapy（疾患修飾治療） は無い。サルブタモールsalbutamol サルブタモール（salbutamol）salbutamol（サルブタモール） と筋力トレーニング resistance training 筋力トレーニング（resistance training） resistance training（筋力トレーニング） は無効の可能性が高く、肩甲骨固定術scapular fixation (scapulopexy) 肩甲骨固定術（scapular fixation (scapulopexy)）scapular fixation (scapulopexy)（肩甲骨固定術） だけが機能改善に有効な可能性を持つ。