表皮内神経線維密度

🧠 全体像：通常の神経伝導検査 nerve conduction study (NCS) 神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)） nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査） で評価できるのは太い有髄線維 large myelinated fiber 太い有髄線維（large myelinated fiber） large myelinated fiber（太い有髄線維） （Aβ線維A-beta fiberAβ線維（A-beta fiber）A-beta fiber（Aβ線維））に限られ、感覚障害を引き起こすAδ線維 A-delta fiberAδ線維（A-delta fiber） A-delta fiber（Aδ線維）・C線維C fiber C線維（C fiber）C fiber（C線維） という細径線維の障害は神経伝導検査 nerve conduction study (NCS) 神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)） nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査） に映らない。神経伝導検査nerve conduction study (NCS) 神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)）nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査） が正常でも、小径線維ニューロパチーsmall fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy）small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） を否定できない——この空白を埋めるのが、皮膚生検による表皮内神経線維密度 intraepidermal nerve fiber density 表皮内神経線維密度（intraepidermal nerve fiber density） intraepidermal nerve fiber density（表皮内神経線維密度） （IENFDIENFD, intraepidermal nerve fiber density）の評価である。ただしIENFDも万能な単独診断法ではなく、臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） や定量的感覚検査 quantitative sensory testing 定量的感覚検査（quantitative sensory testing） quantitative sensory testing（定量的感覚検査） と組み合わせて初めて診断的な意味を持つ。

何を測っているか

太い有髄線維large myelinated fiber 太い有髄線維（large myelinated fiber）large myelinated fiber（太い有髄線維） （Aβ線維A-beta fiberAβ線維（A-beta fiber）A-beta fiber（Aβ線維））は跳躍伝導 saltatory conduction 跳躍伝導（saltatory conduction） saltatory conduction（跳躍伝導） で高速に興奮を伝えるため神経伝導検査 nerve conduction study (NCS) 神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)） nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査） で捉えやすいが、感覚性sensory 感覚性（sensory）sensory（感覚性） の小径線維 small fiber 小径線維（small fiber） small fiber（小径線維） （薄い髄鞘のAδ線維 A-delta fiberAδ線維（A-delta fiber） A-delta fiber（Aδ線維）、無髄unmyelinated 無髄（unmyelinated）unmyelinated（無髄） のC線維 C fiberC線維（C fiber） C fiber（C線維））は伝導速度 conduction velocity 伝導速度（conduction velocity） conduction velocity（伝導速度） が遅く、通常の電気生理検査 electrophysiologic study 電気生理検査（electrophysiologic study） electrophysiologic study（電気生理検査） ではほとんど反映されない（有髄myelinated有髄（myelinated）myelinated（有髄）・無髄線維unmyelinated fiber 無髄線維（unmyelinated fiber）unmyelinated fiber（無髄線維） の違いは組織学 5.4：神経組織：神経線維 nerve fiber神経線維（nerve fiber） nerve fiber（神経線維）を参照）。IENFDは、電気生理検査electrophysiologic study 電気生理検査（electrophysiologic study）electrophysiologic study（電気生理検査） が届かないこの領域を形態学的に直接見る検査である。

3 mmパンチ生検 punch biopsy パンチ生検（punch biopsy） punch biopsy（パンチ生検） を下腿遠位部distal lower leg 下腿遠位部（distal lower leg）distal lower leg（下腿遠位部） （外果lateral malleolus 外果（lateral malleolus）lateral malleolus（外果） 上10 cm）から採取し、切片を、軸索全般を標識するマーカーであるPGP9.5で免疫染色する。表皮基底膜epidermal basement membrane 表皮基底膜（epidermal basement membrane）epidermal basement membrane（表皮基底膜） を越えて表皮内へ入る神経線維 nerve fiber 神経線維（nerve fiber） nerve fiber（神経線維） の数を数え、表皮の長さ1 mmあたりの本数（線維密度）として表す¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='distal lower leg'>下腿遠位部</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lateral malleolus'>外果</span>上10cm）で3mm<span class='jp-term jp-term-diagram' title='punch biopsy'>パンチ生検</span>"] --> B["PGP9.5で免疫染色"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epidermal basement membrane'>表皮基底膜</span>を越えて表皮内へ入る<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nerve fiber'>神経線維</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='counting'>計数</span>"]
    C --> D["表皮長1mmあたりの本数として算出"]

近位部（大腿）でも同様に生検して遠位部 pars distalis 遠位部（pars distalis） pars distalis（遠位部） と対で評価すると、長さ依存性length-dependent 長さ依存性（length-dependent）length-dependent（長さ依存性） の障害パターンかどうかを判定できる。

基準値と単位

単位は本/mm。基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） は年齢・性別・生検部位ごとに正規化されており、参照集団の5パーセンタイル percentileパーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル）を下回る値を低下と判定する¹。IENFDは加齢とともに生理的に低下し、5パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） のカットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） は年代が一つ上がるごとに約0.54本/mm低くなる。性差もあり、女性のカットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） は男性よりおよそ1.0本/mm高い¹。自施設・年齢・性別に対応した参照値と照合し、覚えた一律の数値で判定しない。

所見の読み方（低下の解釈）

IENFDが読むのは低下の有無だけでなく、低下のパターンである。遠位・近位の対比が鑑別の入口になる。

長さ依存性パターンlength-dependent pattern 長さ依存性パターン（length-dependent pattern）length-dependent pattern（長さ依存性パターン） は代謝性・中毒性toxic 中毒性（toxic）toxic（中毒性） の病態に多く、非長さ依存性パターンnon-length-dependent pattern 非長さ依存性パターン（non-length-dependent pattern）non-length-dependent pattern（非長さ依存性パターン） は免疫介在性疾患 immune-mediated disease 免疫介在性疾患（immune-mediated disease） immune-mediated disease（免疫介在性疾患） や傍腫瘍性疾患 paraneoplastic disorder 傍腫瘍性疾患（paraneoplastic disorder） paraneoplastic disorder（傍腫瘍性疾患） に多いという対比が鑑別の出発点になる²。⭐ 非長さ依存性パターンnon-length-dependent pattern 非長さ依存性パターン（non-length-dependent pattern）non-length-dependent pattern（非長さ依存性パターン） を見たら、代謝性の原因検索だけで止めず、自己免疫・遺伝性・傍腫瘍性を積極的に探す。 遺伝性ではSCN9A（Nav1.7）などナトリウムチャネル遺伝子 sodium channel gene ナトリウムチャネル遺伝子（sodium channel gene） sodium channel gene（ナトリウムチャネル遺伝子） の稀なミスセンス変異 missense mutation ミスセンス変異（missense mutation） missense mutation（ミスセンス変異） が報告されており、患者の皮膚生検でIENFDが予測値の1パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） 未満まで低下した症例がある³。

IENFD単独では小径線維ニューロパチー small fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy） small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） と診断しない。 臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）・定量的感覚検査quantitative sensory testing定量的感覚検査（quantitative sensory testing）quantitative sensory testing（定量的感覚検査）・皮膚生検（IENFD）のうち2項目を満たすことを基本とする考え方が広く使われ、皮膚生検の代わりにQSARTを含める考え方もある²。金標準gold standard 金標準（gold standard）gold standard（金標準） となる単一検査は確立していない。

⚠️ 測定上の注意

• 採血ではなく生検である。 部位・固定・染色・計測measuring 計測（measuring）measuring（計測） 法の標準化が結果を左右し、EFNS/PNSのガイドラインはPGP9.5染色による皮膚生検を推奨度Aとしている¹。
• 施設間差がある。 同一切片でも判定者間で線維密度0.4±1.5本/mm程度のばらつきが報告されており、計測measuring 計測（measuring）measuring（計測） には熟練を要する¹。
• 生検部位は、抗凝固薬服用中の出血傾向 hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向）、感染、浮腫、瘢痕、下腿潰瘍Leg ulcer 下腿潰瘍（Leg ulcer）Leg ulcer（下腿潰瘍） などがある場所を避けて選ぶ。
• カットオフ値cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)）cutoff (value)（カットオフ値） 付近の境界域の値は、それだけで正常・異常を断定しない。
• 正常値であっても、臨床的に小径線維ニューロパチー small fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy） small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） を否定しきれない。 病初期にパッチ patch パッチ（patch） patch（パッチ） 状に始まる例や、生検部位が実際の障害部位と一致しない例がある。

経時変化とモニタリング

繰り返し施行できる低侵襲な検査で、治療反応や進行の追跡に使える。ただし表皮内神経線維 nerve fiber 神経線維（nerve fiber） nerve fiber（神経線維） の再生は遅く、短期間での再検査は意味のある変化を捉えにくい。経過を見るなら十分な間隔（年単位）を空け、同一施設・同一手技で比較する。

まとめ

• IENFDは、通常の神経伝導検査 nerve conduction study (NCS) 神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)） nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査） が評価できない小径線維 small fiber 小径線維（small fiber） small fiber（小径線維） （Aδ線維A-delta fiberAδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維）・C線維C fiberC線維（C fiber）C fiber（C線維））の障害を、下腿遠位部distal lower leg 下腿遠位部（distal lower leg）distal lower leg（下腿遠位部） の3mmパンチ生検 punch biopsy パンチ生検（punch biopsy） punch biopsy（パンチ生検） とPGP9.5免疫染色 PGP9.5 immunostaining PGP9.5免疫染色（PGP9.5 immunostaining） PGP9.5 immunostaining（PGP9.5免疫染色） によって直接可視化する検査である。
• 基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） は年齢・性別・部位で正規化され、参照集団の5パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） を下回れば低下と判定する。
• 遠位優位に低下する長さ依存性パターン length-dependent pattern 長さ依存性パターン（length-dependent pattern） length-dependent pattern（長さ依存性パターン） は糖尿病などの代謝性病態を、近位も低下する非長さ依存性パターン non-length-dependent pattern 非長さ依存性パターン（non-length-dependent pattern） non-length-dependent pattern（非長さ依存性パターン） はシェーグレン症候群・サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）・遺伝性（SCN9A等）・傍腫瘍性を示唆する。
• 小径線維ニューロパチーsmall fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy）small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） は臨床所見 clinical signs臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見）・定量的感覚検査quantitative sensory testing定量的感覚検査（quantitative sensory testing）quantitative sensory testing（定量的感覚検査）・皮膚生検のうち2項目を満たすことを基本とし、IENFD単独では診断しない。
• 生検の標準化（部位・染色・計測measuring 計測（measuring）measuring（計測） 法）が結果を左右し、施設間差がある。正常値でも臨床的に否定しきれない。
• 再生は遅いため短期間での再検査は意味が乏しい。経過は年単位の間隔で同一施設・手技で比較する。