パーキンソン病の治療

🧠 全体像：パーキンソン病の治療は、運動症状をレボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）中心に調整しつつ、非運動症状・リハビリテーション・進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） デバイス治療を患者ごとに組み合わせる。現在も根治療法ではない¹。

治療の目標

• 運動緩慢bradykinesia運動緩慢（bradykinesia）bradykinesia（運動緩慢）、筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）、振戦を軽減し、日常生活機能を保つ。
• ウェアリングオフwearing-offウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ）、オン・オフ現象on-off phenomenonオン・オフ現象（on-off phenomenon）on-off phenomenon（オン・オフ現象）、ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） を抑える。
• 認知、気分、睡眠、自律神経、嚥下などの非運動症状を同時に扱う。

薬物療法

⚠️ 早期患者で運動症状の治療を要する場合、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） はドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） やMAO-B阻害薬より運動効果が高い。開始を不必要に遅らせる理由はない。かつては早期のレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 開始が病勢進行 disease progression 病勢進行（disease progression） disease progression（病勢進行） やジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） を早めるという懸念からレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） を温存し若年者ではドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） から始める考え方もあったが、LEAP試験の5年間長期追跡では、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 開始を40週間早めた群と遅らせた群で病勢進行 disease progression病勢進行（disease progression） disease progression（病勢進行）・運動合併症motor complications 運動合併症（motor complications）motor complications（運動合併症） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） に有意差はなく、開始を先延ばしする根拠は乏しいことが示された⁵。早期パーキンソン病患者361例のELLDOPA試験でも、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 投与群はプラセボ群よりUPDRS総スコア悪化が少なく、少なくとも臨床評価スケール上はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） が病勢進行 disease progression 病勢進行（disease progression） disease progression（病勢進行） を早めるという懸念を支持しなかった（ただしドパミントランスポーター dopamine transporter (DAT) ドパミントランスポーター（dopamine transporter (DAT)） dopamine transporter (DAT)（ドパミントランスポーター） 画像所見ではレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 群でシグナル低下が大きく、この臨床所見 clinical signs 臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見） と画像所見の乖離の解釈は未確定である）⁶。

⚠️ MAO-B阻害薬と抗うつ薬の組み合わせは、日本では「セロトニン症候群serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） のリスクがあるので慎重に」ではなく併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） である。 サフィナミドの電子添文は三環系・四環系tetracyclic 四環系（tetracyclic）tetracyclic（四環系） 抗うつ剤、SSRI、SNRI、ボルチオキセチンvortioxetineボルチオキセチン（vortioxetine）vortioxetine（ボルチオキセチン）、アトモキセチンatomoxetineアトモキセチン（atomoxetine）atomoxetine（アトモキセチン）、ミルタザピンmirtazapineミルタザピン（mirtazapine）mirtazapine（ミルタザピン）、中枢神経刺激剤などを禁忌に列挙し、切り替えには原則14日間（トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） 含有製剤からは2〜3日、フルボキサミンfluvoxamine フルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン） からは7日など薬剤ごとに規定）の休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を求めている⁴。セレギリンselegiline セレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン） の電子添文も同種 homologous 同種（homologous） homologous（同種） の薬剤を禁忌としている³。💡 抑うつはパーキンソン病の高頻度の非運動症状なので、この禁忌は机上の話ではなく日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） に当たる。

日本で使える補助薬——ウェアリングオフへの追加

⭐ レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） を使ってもウェアリングオフ wearing-off ウェアリングオフ（wearing-off） wearing-off（ウェアリングオフ） が残る段階で追加できる補助薬が、日本には3剤ある。 日本の処方を読むときに必要になるので、名前と位置づけを分けて覚える。

⭐ 3剤とも「レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 含有製剤と併用する」ことが用法・用量に書き込まれている。 単独では使わない。ゾニサミドzonisamide ゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド） はさらに「他の抗パーキンソン病薬 antiparkinsonian drug 抗パーキンソン病薬（antiparkinsonian drug） antiparkinsonian drug（抗パーキンソン病薬） を使用しても十分に効果が得られなかった場合」という限定が効能・効果そのものに入っており、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 未使用例の第一選択にはならない⁷。イストラデフィリンとサフィナミドも、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の投与量・投与回数を調節してもなおウェアリングオフ wearing-off ウェアリングオフ（wearing-off） wearing-off（ウェアリングオフ） が残る患者に使うと効能・効果に関連する注意で定められている⁸⁴。

日本神経学会「パーキンソン病診療ガイドライン2018」のCQ2は、ウェアリングオフwearing-off ウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ） を呈する進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） 患者へのゾニサミド zonisamide ゾニサミド（zonisamide） zonisamide（ゾニサミド） 追加とイストラデフィリン追加をどちらも2C（弱い推奨／エビデンスの質「低」）として提案し、両者に同じ付帯事項「本邦のみでの承認薬剤であるために、海外での評価は定まっていない点に十分注意する必要がある」を付している⁹。サフィナミドは同ガイドラインのMAOB阻害薬の章にもCQ2にも一度も現れない——刊行後に日本で承認された薬である⁹。

⚠️ この付帯事項は2018年時点のものであり、その後の各国の判断は薬剤ごとに分かれた。 米国FDAFDA（Food and Drug Administration）は2019年8月27日にイストラデフィリンを、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 併用下のオフ症状を伴うパーキンソン病への追加治療として承認している（過去20年でFDAが承認した初の非ドパミン系パーキンソン病治療薬である）¹⁰。一方、欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） は同じ薬（Nouryant）の販売承認を拒否し、2021年11月11日の再審査でも拒否を維持した。理由は、提出された8件の主要試験（3,245例）のうちオフ時間の短縮を示したのは4件にとどまり、増量しても効果は増大せず、EUEU（European Union）圏の患者を含む2試験（とくに最大限かつ最適な治療を受けている患者を対象とした最新の試験）では効果が認められなかったことで、「利用可能な結果では有効性が確立しているとは考えられない」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している。販売承認の拒否は2022年1月6日付である¹¹。💡 「海外での評価が定まっていない」は、その後「定まった」のではなく地域ごとに逆向きに定まった。 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の位置づけは国ごとに別の当局文書が決めるので、1国の判断を他国へ持ち込まない（→パーキンソン病）。

進行期治療

flowchart TD
  A["内服最適化後も<br>オフ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dyskinesia'>ジスキネジア</span>・振戦"] --> B["認知・精神症状、姿勢歩行、<br>薬剤反応性を多職種評価"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deep brain stimulation, DBS'>脳深部刺激療法</span>"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='continuous infusion'>持続注入</span>療法"]
  C --> E["主に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subthalamic nucleus'>視床下核</span>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='globus pallidus internus (GPi)'>淡蒼球内節</span>"]
  D --> F["[[drugs/apomorphine|<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apomorphine'>アポモルヒネ</span>]]<span class='jp-term jp-term-diagram' title='continuous subcutaneous infusion'>持続皮下投与</span>"]
  D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa-carbidopa'>レボドパ・カルビドパ</span>空腸内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repeated/continuous dosing'>持続投与</span>"]
  D --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foslevodopa'>フォスレボドパ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='foscarbidopa'>フォスカルビドパ</span><br>24時間<span class='jp-term jp-term-diagram' title='continuous subcutaneous infusion'>持続皮下注入</span>"]

• 脳深部刺激療法deep brain stimulation, DBS 脳深部刺激療法（deep brain stimulation, DBS）deep brain stimulation, DBS（脳深部刺激療法） はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 反応性症状と運動合併症 motor complications 運動合併症（motor complications） motor complications（運動合併症） を改善するが、病勢進行disease progression 病勢進行（disease progression）disease progression（病勢進行） を止めない。刺激部位は主に視床下核 subthalamic nucleus 視床下核（subthalamic nucleus） subthalamic nucleus（視床下核） または淡蒼球内節 globus pallidus internus (GPi) 淡蒼球内節（globus pallidus internus (GPi)） globus pallidus internus (GPi)（淡蒼球内節） から選ぶ。進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） パーキンソン病患者299例を対象にした無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） では、24か月後の運動スコア改善に両部位間で有意差はなく、視床下核subthalamic nucleus 視床下核（subthalamic nucleus）subthalamic nucleus（視床下核） 群はドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） 必要量が少ない一方で視覚運動処理速度 processing speed 処理速度（processing speed） processing speed（処理速度） の低下が目立ち、淡蒼球globus pallidus 淡蒼球（globus pallidus）globus pallidus（淡蒼球） 群では抑うつが改善する傾向がみられた¹²。従来は内服調整でも制御できない進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） の運動合併症 motor complications 運動合併症（motor complications） motor complications（運動合併症） が適応とされてきたが、早期の運動合併症 motor complications 運動合併症（motor complications） motor complications（運動合併症） （平均罹病期間 duration of disease 罹病期間（duration of disease） duration of disease（罹病期間） 7.5年）を有する患者251例を対象に視床下核 subthalamic nucleus 視床下核（subthalamic nucleus） subthalamic nucleus（視床下核） 刺激と薬物療法単独を比較した無作為化試験では、刺激群でQOLQOL（quality of life）指標・運動障害スコアがいずれも有意に優れており、適応をより早期の患者にも広げる根拠となっている¹³。
• 高度な認知症、制御困難な精神症状、主症状が薬剤非反応性の姿勢保持障害 postural instability 姿勢保持障害（postural instability） postural instability（姿勢保持障害） である場合は適応が乏しい。
• 淡蒼球globus pallidus 淡蒼球（globus pallidus）globus pallidus（淡蒼球） 破壊術や視床破壊術などの病変作成術 lesioning surgery/procedure 病変作成術（lesioning surgery/procedure） lesioning surgery/procedure（病変作成術） は、選択例で検討される。
• 内服最適化やデバイス手術の適応が難しい患者では、持続注入continuous infusion 持続注入（continuous infusion）continuous infusion（持続注入） 療法が選択肢になる。アポモルヒネapomorphineアポモルヒネ（apomorphine）apomorphine（アポモルヒネ）持続皮下投与continuous subcutaneous infusion持続皮下投与（continuous subcutaneous infusion）continuous subcutaneous infusion（持続皮下投与）、レボドパ・カルビドパlevodopa-carbidopa レボドパ・カルビドパ（levodopa-carbidopa）levodopa-carbidopa（レボドパ・カルビドパ） 経腸ゲルの空腸内持続投与 repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与） （進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） パーキンソン病を対象にした無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 試験で、経腸ゲル持続投与 repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与） 群は即放性 immediate-release 即放性（immediate-release） immediate-release（即放性） 経口レボドパ・カルビドパ levodopa-carbidopa レボドパ・カルビドパ（levodopa-carbidopa） levodopa-carbidopa（レボドパ・カルビドパ） 群よりオフ時間の減少が有意に大きく、これは持続的レボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 投与の有用性を示した初の二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 対照試験であった¹⁴）に加え、2024年10月にFDAが承認したフォスレボドパ foslevodopaフォスレボドパ（foslevodopa） foslevodopa（フォスレボドパ）・フォスカルビドパfoscarbidopa フォスカルビドパ（foscarbidopa）foscarbidopa（フォスカルビドパ） （レボドパ・カルビドパlevodopa-carbidopa レボドパ・カルビドパ（levodopa-carbidopa）levodopa-carbidopa（レボドパ・カルビドパ） のプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） を専用ポンプで持続皮下注入 continuous subcutaneous infusion 持続皮下注入（continuous subcutaneous infusion） continuous subcutaneous infusion（持続皮下注入） する製剤）が、進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） パーキンソン病の成人の運動変動 motor fluctuations 運動変動（motor fluctuations） motor fluctuations（運動変動） に対する新たな持続注入 continuous infusion 持続注入（continuous infusion） continuous infusion（持続注入） の選択肢となっている¹⁵。投与は患者の覚醒時間帯に限ることも24時間続けることもでき、24時間投与が必須というわけではない¹⁶。

非薬物療法と非運動症状

• 定期的な運動、理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）、歩行・バランス訓練、作業療法occupational therapy 作業療法（occupational therapy）occupational therapy（作業療法） を早期から行う。
• 言語聴覚療法speech and language therapy 言語聴覚療法（speech and language therapy）speech and language therapy（言語聴覚療法） で小声 hypophonia小声（hypophonia） hypophonia（小声）、構音、嚥下を評価する。
• 認知症にはリバスチグミンrivastigmineリバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン）、便秘には食物繊維 dietary fiber食物繊維（dietary fiber） dietary fiber（食物繊維）・水分・浸透圧性下剤osmotic laxative 浸透圧性下剤（osmotic laxative）osmotic laxative（浸透圧性下剤） などを病態に応じて用いる。
• 起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）は原因薬を見直し、非薬物療法Non-pharmacological 非薬物療法（Non-pharmacological）Non-pharmacological（非薬物療法） 後にミドドリンmidodrineミドドリン（midodrine）midodrine（ミドドリン）等を検討する。
• REM睡眠行動障害REM sleep behavior disorderREM睡眠行動障害（REM sleep behavior disorder）REM sleep behavior disorder（REM睡眠行動障害）では安全対策を優先し、メラトニンmelatoninメラトニン（melatonin）melatonin（メラトニン）等を個別に検討する。

⚠️ リバスチグミンrivastigmine リバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン） の「パーキンソン病に伴う認知症」という適応は、日本の電子添文には無い。 米国の EXELON PATCH は1項で軽度〜中等度のパーキンソン病認知症 Parkinson disease dementia パーキンソン病認知症（Parkinson disease dementia） Parkinson disease dementia（パーキンソン病認知症） （PDD）を適応に挙げている¹⁷が、日本のイクセロンパッチ patch パッチ（patch） patch（パッチ） の効能又は効果は「軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症 Alzheimer-type dementia アルツハイマー型認知症（Alzheimer-type dementia） Alzheimer-type dementia（アルツハイマー型認知症） における認知症症状の進行抑制」の1項目のみで、パーキンソン病に伴う認知症は含まれていない¹⁸。💡 同じ電子添文は、錐体外路障害extrapyramidal disorder 錐体外路障害（extrapyramidal disorder）extrapyramidal disorder（錐体外路障害） （パーキンソン病、パーキンソン症候群parkinsonian syndrome パーキンソン症候群（parkinsonian syndrome）parkinsonian syndrome（パーキンソン症候群） 等）のある患者を、線条体のコリン系神経を亢進して症状を悪化させるおそれがあるとして慎重投与に挙げている¹⁸——⭐ 承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） の国差と、機序から予測される注意点が、この薬では同じ方向を向いている。

⚠️ 治療そのものが症状を悪化させうる場面

• 中枢のD2受容体を遮断する薬を避ける。 制吐薬antiemetics 制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬） （メトクロプラミドmetoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド）、プロクロルペラジンprochlorperazineプロクロルペラジン（prochlorperazine）prochlorperazine（プロクロルペラジン））、定型抗精神病薬typical antipsychotics 定型抗精神病薬（typical antipsychotics）typical antipsychotics（定型抗精神病薬） （ハロペリドールhaloperidolハロペリドール（haloperidol）haloperidol（ハロペリドール）、クロルプロマジンchlorpromazineクロルプロマジン（chlorpromazine）chlorpromazine（クロルプロマジン））、リスペリドンrisperidoneリスペリドン（risperidone）risperidone（リスペリドン）などが運動症状を悪化させる。精神症状に抗精神病薬が避けられない場合はクエチアピンquetiapineクエチアピン（quetiapine）quetiapine（クエチアピン）・クロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）が選択肢になる（→パーキンソン病）。
• ⚠️ レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）・ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） を急に中止・減量しない。 絶食、手術、経管栄養tube feeding (enteral feeding) 経管栄養（tube feeding (enteral feeding)）tube feeding (enteral feeding)（経管栄養） への切り替え、服薬忘れをきっかけに、高熱・著明な筋強剛 rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)） rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・意識障害・自律神経不安定autonomic instability 自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定） を呈する悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）と同じ病態（パーキンソニズム高熱症候群parkinsonism-hyperpyrexia syndromeパーキンソニズム高熱症候群（parkinsonism-hyperpyrexia syndrome）parkinsonism-hyperpyrexia syndrome（パーキンソニズム高熱症候群））が起こりうる。周術期は投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） を含めて服薬継続 medication adherence 服薬継続（medication adherence） medication adherence（服薬継続） の計画を立てる。

まとめ

• レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） が運動治療の中心で、年齢・症状・副作用に合わせて補助薬を選ぶ。
• 日本にはウェアリングオフ wearing-off ウェアリングオフ（wearing-off） wearing-off（ウェアリングオフ） に追加できる補助薬としてゾニサミド zonisamideゾニサミド（zonisamide） zonisamide（ゾニサミド）・イストラデフィリン・サフィナミドがあり、いずれもレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 含有製剤との併用が用法に書き込まれている。前2剤は2018年ガイドラインで2C（弱い推奨）で、同ガイドラインが付けた「本邦のみでの承認薬剤」という但し書きは2018年時点のものである（イストラデフィリンはその後、米国が承認・EUが拒否と地域で判断が分かれた）。
• ⚠️ 日本の電子添文では、セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）・サフィナミドとも多くの抗うつ薬・一部のオピオイドが併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）である。「セロトニン症候群serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） のリスク」で済ませない。
• 進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） 治療は薬剤反応性、認知・精神状態、生活目標を含む専門的評価が必要である。
• 運動、リハビリ、非運動症状への介入は全病期で欠かせない。
• ⚠️ リバスチグミンrivastigmine リバスチグミン（rivastigmine）rivastigmine（リバスチグミン） のパーキンソン病認知症 Parkinson disease dementia パーキンソン病認知症（Parkinson disease dementia） Parkinson disease dementia（パーキンソン病認知症） という適応は米国の添付文書にはあるが日本の電子添文には無い¹⁷¹⁸。非運動症状の薬は国によって承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） が違うので、処方を読むときは当該国の文書で確かめる。
• ⚠️ D2遮断薬（制吐薬antiemetics制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬）・抗精神病薬）を避け、レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）・ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） を急に中止しない（悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） と同じ病態を起こす）。