ウェアリングオフ現象

🧠 全体像：「レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の効きが悪い」という患者の訴えは、少なくとも4つの異なる運動合併症 motor complications 運動合併症（motor complications） motor complications（運動合併症） を指しうる。核心は、ウェアリングオフwearing-off ウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ） だけが薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 的に説明できる「予測可能predictable予測可能（predictable）predictable（予測可能）」な現象だという一点である。次回服用前に決まって切れるなら薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） （レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の短い半減期と貯蔵能の喪失）の問題、服薬時刻と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に突発するなら進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） に受容体側の変化まで加わったオン・オフ現象 on-off phenomenonオン・オフ現象（on-off phenomenon） on-off phenomenon（オン・オフ現象）、本来のパーキンソン症状ではない不随意運動が血中濃度と決まった時間関係で出るならジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） （濃度が最も高いピーク時か、濃度が上昇・下降する移行期に出る二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） か）、そもそも狙った服用回だけ効かない・遅れるなら胃や食事という末梢側の吸収問題（ノーオン現象no-on phenomenonノーオン現象（no-on phenomenon）no-on phenomenon（ノーオン現象）・遅延オン現象delayed-on phenomenon遅延オン現象（delayed-on phenomenon）delayed-on phenomenon（遅延オン現象））を疑う。この切り分けが、頻回投与か・追加薬か・減量か・服用タイミングの調整かという対応をそのまま決める。

定義と用語の整理

パーキンソン病のレボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）治療が長期化すると、「効きが悪い」という同じ訴えの背後に、機序も対応もまったく異なる4つの現象が隠れるようになる。

⚠️ ウェアリングオフwearing-off ウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ） とオン・オフ現象 on-off phenomenon オン・オフ現象（on-off phenomenon） on-off phenomenon（オン・オフ現象） は同じ症状の言い換えではない。 前者は次回服用前という決まったタイミングで生じる予測可能 predictable 予測可能（predictable） predictable（予測可能） な現象だが、後者は服薬時刻と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に突発する予測不能な変動であり、より進行した病期でみられる。

病態生理

⭐ 中心にあるのは黒質線条体 nigrostriatal 黒質線条体（nigrostriatal） nigrostriatal（黒質線条体） ドパミン神経終末 dopaminergic nerve terminal ドパミン神経終末（dopaminergic nerve terminal） dopaminergic nerve terminal（ドパミン神経終末） の脱落による「貯蔵・緩衝能buffer capacity緩衝能（buffer capacity）buffer capacity（緩衝能）」の喪失である。 病初期は残存する神経終末がレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） から作られたドパミンをいったん蓄え、必要に応じて緩やかに放出できるため、1回の服用効果が長く保たれる¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nigrostriatal'>黒質線条体</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopaminergic nerve terminal'>ドパミン神経終末</span>が<br>進行性に脱落する"] --> B["終末に残るドパミンの<br>貯蔵・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='buffer capacity'>緩衝能</span>が失われる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>の血中濃度の変動が<br>そのまま<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>ドパミン濃度の変動になる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma half-life'>血中半減期</span>は<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbidopa'>カルビドパ</span>併用下でも<br>約1.5時間と短い"]
    D --> E["1回分の効果<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duration'>持続時間</span>が短縮する<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='wearing-off'>ウェアリングオフ</span>"]

💡 レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）の血漿半減期 plasma half-life 血漿半減期（plasma half-life） plasma half-life（血漿半減期） は、カルビドパcarbidopaカルビドパ（carbidopa）carbidopa（カルビドパ）を併用しない場合で約50分、カルビドパcarbidopa カルビドパ（carbidopa）carbidopa（カルビドパ） と併用しても約1.5時間にしか延びない²。この短さが病期進行に伴うウェアリングオフ wearing-off ウェアリングオフ（wearing-off） wearing-off（ウェアリングオフ） の土台になる。病初期は貯蔵能が緩衝材として働くためこの短さが症状に現れないが、貯蔵能が失われると血中濃度の変動がそのまま症状の変動として顕在化する¹。

これに末梢側の要因が重なると、症状はさらに複雑になる。パーキンソン病患者の70〜100%に胃排出 gastric emptying 胃排出（gastric emptying） gastric emptying（胃排出） の遅延（胃不全麻痺gastroparesis胃不全麻痺（gastroparesis）gastroparesis（胃不全麻痺））がみられ、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） が小腸へ到達するまでの時間が延びることで、効果発現が遅れる（遅延オン現象delayed-on phenomenon遅延オン現象（delayed-on phenomenon）delayed-on phenomenon（遅延オン現象））か、まったく効かない（ノーオン現象no-on phenomenonノーオン現象（no-on phenomenon）no-on phenomenon（ノーオン現象））事態を招く³。さらに、食事由来の大型中性アミノ酸 large neutral amino acid 大型中性アミノ酸（large neutral amino acid） large neutral amino acid（大型中性アミノ酸） が腸管内でレボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）と吸収系を奪い合い、血液脳関門でも同じLAT1輸送体 LAT1 transporter LAT1輸送体（LAT1 transporter） LAT1 transporter（LAT1輸送体） を奪い合うため、高蛋白食の直後は脳内への移行がいっそう妨げられる³。

オン・オフ現象on-off phenomenon オン・オフ現象（on-off phenomenon）on-off phenomenon（オン・オフ現象） は、ウェアリングオフwearing-off ウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ） と同じ貯蔵能の喪失に加え、シナプス後postsynaptic シナプス後（postsynaptic）postsynaptic（シナプス後） のドパミン受容体側の感受性変化が絡む、より複雑で予測しにくい病態と考えられている。

ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） は本来のパーキンソン症状の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） ではなく、血中レボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 濃度との時間関係で型が分かれる不随意運動である。濃度が最も高い「オン」のピークに生じるものをピーク時ジスキネジア peak-dose dyskinesiaピーク時ジスキネジア（peak-dose dyskinesia） peak-dose dyskinesia（ピーク時ジスキネジア）、濃度が上昇する効果の立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） と下降する切れ際の2回に生じるものを二相性ジスキネジア diphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia） diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） と呼ぶ。ピーク時ジスキネジアpeak-dose dyskinesia ピーク時ジスキネジア（peak-dose dyskinesia）peak-dose dyskinesia（ピーク時ジスキネジア） はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） を少量頻回に分けて投与することで治療されることが多い。二相性ジスキネジアdiphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia）diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） は上昇時と下降時の2つの時期に起こるため治療がより複雑で、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） を減量して半減期の長いドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） を増量し濃度の変動を小さくする方法や、レボドパ・カルビドパlevodopa-carbidopa レボドパ・カルビドパ（levodopa-carbidopa）levodopa-carbidopa（レボドパ・カルビドパ） 経腸ゲルによる改善が挙げられている⁴。一方、ブラジル神経学会のコンセンサスは、臨床の場では二相性ジスキネジア diphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia） diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） にドパミン刺激を強める方針（レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の1回量の増量、またはドパミン作動薬 dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬）・COMT阻害薬・MAO-B阻害薬の追加）をとるとしており、あわせてレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） の投与方法でジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） を抑える方法を検討した質の高い研究は無いと明記している⁵。両者はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 1回量を動かす向きが違うが、ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） を加える・増やす点は共通している。なお、二相性ジスキネジアdiphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia）diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） が現れる移行期の血中レボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 濃度は、ピーク時ジスキネジアpeak-dose dyskinesia ピーク時ジスキネジア（peak-dose dyskinesia）peak-dose dyskinesia（ピーク時ジスキネジア） の起こる濃度より低い⁶。

💡 二相性ジスキネジアdiphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia）diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） は濃度が上昇・下降している最中に起こる。 濃度が最も低いときに起こるのはオフ期ジストニア off-period dystonia オフ期ジストニア（off-period dystonia） off-period dystonia（オフ期ジストニア） のほうである。この2つがあるために、D1受容体D1 receptor D1受容体（D1 receptor）D1 receptor（D1受容体） の過剰刺激と直接路 direct pathway 直接路（direct pathway） direct pathway（直接路） の過活動 hyperactivity 過活動（hyperactivity） hyperactivity（過活動） だけではジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） のすべての型を説明できない⁴。

⚠️ 見逃してはいけないもの

危険度の高い順に並べる。

• ⚠️ レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）の突然の中止・大幅な減量は避ける。 ウェアリングオフwearing-off ウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ） やジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） への対応で用量を動かす際も、急激な中断はパーキンソニズム parkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism） parkinsonism（パーキンソニズム） の急激な悪化や悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）様の高熱症候群を招きうる。
• ⚠️ 予測不能なオン・オフ現象 on-off phenomenon オン・オフ現象（on-off phenomenon） on-off phenomenon（オン・オフ現象） は転倒・誤嚥などの二次的リスクを伴う。 内服調整で制御できない進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） には、経腸持続投与continuous enteral infusion経腸持続投与（continuous enteral infusion）continuous enteral infusion（経腸持続投与）・持続皮下注入continuous subcutaneous infusion持続皮下注入（continuous subcutaneous infusion）continuous subcutaneous infusion（持続皮下注入）・脳深部刺激療法deep brain stimulation, DBS 脳深部刺激療法（deep brain stimulation, DBS）deep brain stimulation, DBS（脳深部刺激療法） を専門施設で早期に検討する（脳深部刺激療法deep brain stimulation, DBS 脳深部刺激療法（deep brain stimulation, DBS）deep brain stimulation, DBS（脳深部刺激療法） は薬剤を増やさずにオン時間を1日3〜4時間以上延長しうる）¹。
• ⚠️ ウェアリングオフwearing-off ウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ） を「単なる薬効不足」と捉えて漫然と増量しない。 対応の第一歩は総量を増やすことではなく、頻回少量投与やCOMT阻害薬など服薬タイミング・持続時間duration 持続時間（duration）duration（持続時間） を調整する薬剤の追加であり、不用意な増量はジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） を悪化させるだけのことがある。
• ⚠️ ノーオン現象no-on phenomenonノーオン現象（no-on phenomenon）no-on phenomenon（ノーオン現象）・遅延オン現象delayed-on phenomenon 遅延オン現象（delayed-on phenomenon）delayed-on phenomenon（遅延オン現象） を病勢進行 disease progression 病勢進行（disease progression） disease progression（病勢進行） と誤認しない。 原因が胃排出遅延 delayed gastric emptying 胃排出遅延（delayed gastric emptying） delayed gastric emptying（胃排出遅延） や食事蛋白との競合という末梢側の吸収問題であれば、必要なのは増量ではなく服用タイミング（空腹時内服、高蛋白食との間隔）の調整である。

鑑別の進め方

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>治療中に症状の変動を訴える"] --> B{"次回服用前に<br>決まって悪化するか"}
    B -->|"はい（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='predictable'>予測可能</span>）"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='wearing-off'>ウェアリングオフ</span>を考える"]
    B -->|"いいえ（服薬時刻と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unrelated'>無関係</span>に<br>突発する）"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='on-off phenomenon'>オン・オフ現象</span>を考える<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive stage'>進行期</span>に多い）"]
    C --> E{"本来のパーキンソン症状ではない<br>不随意運動を伴うか"}
    D --> E
    E -->|"はい"| E2{"血中濃度との<br>時間関係は？"}
    E2 -->|"血中濃度が最も高い<br>時期に悪化"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dyskinesia'>ジスキネジア</span>（ピーク時）を疑う"]
    E2 -->|"効果の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upstroke'>立ち上がり</span>・切れ際<br>（濃度が上昇・下降する移行期）<br>に悪化"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dyskinesia'>ジスキネジア</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bi-phasic'>二相性</span>）を疑う"]
    E -->|"いいえ"| H{"特定の服用回だけ<br>効果が出ない・遅れる、<br>高蛋白食後に目立つか"}
    H -->|"はい"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='no-on phenomenon'>ノーオン現象</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delayed-on phenomenon'>遅延オン現象</span>を疑う<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delayed gastric emptying'>胃排出遅延</span>・食事蛋白との競合）"]
    H -->|"いいえ"| J["服薬日誌で服用時刻と<br>症状の対応関係を記録し再評価する"]

対症療法の考え方

• ウェアリングオフwearing-offウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ）：レボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 1回量を減らして服薬回数を増やす（ブラジル神経学会のコンセンサスは、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の半減期が短いことを理由に、1日総量を増やさずに投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） を詰めることを勧めている）⁵、COMT阻害薬（エンタカポンentacaponeエンタカポン（entacapone）entacapone（エンタカポン））の追加、セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）・ラサギリンrasagilineラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン）などMAO-B阻害薬の追加、ロピニロールropiniroleロピニロール（ropinirole）ropinirole（ロピニロール）などドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） の併用、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 徐放製剤への変更。国際パーキンソン病・運動障害学会（MDSMDS, myelodysplastic syndrome）の2018年のエビデンス評価は、抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） で、運動症状の日内変動 diurnal variation 日内変動（diurnal variation） diurnal variation（日内変動） に臨床的に有用な治療として、多くの非麦角系 non-ergot 非麦角系（non-ergot） non-ergot（非麦角系） ドパミン作動薬 dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬）・麦角系ergot derivative 麦角系（ergot derivative）ergot derivative（麦角系） のペルゴリドpergolideペルゴリド（pergolide）pergolide（ペルゴリド）・レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 徐放製剤・レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 経腸持続投与 continuous enteral infusion経腸持続投与（continuous enteral infusion） continuous enteral infusion（経腸持続投与）・エンタカポンentacaponeエンタカポン（entacapone）entacapone（エンタカポン）・オピカポン・ラサギリンrasagilineラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン）・ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド）・サフィナミド・両側の視床下核 subthalamic nucleus 視床下核（subthalamic nucleus） subthalamic nucleus（視床下核） または淡蒼球内節 globus pallidus internus (GPi) 淡蒼球内節（globus pallidus internus (GPi)） globus pallidus internus (GPi)（淡蒼球内節） の脳深部刺激療法 deep brain stimulation, DBS 脳深部刺激療法（deep brain stimulation, DBS） deep brain stimulation, DBS（脳深部刺激療法） を挙げている⁷。⚠️ この一覧は「有効性の評価」であって「今の選択肢の一覧」ではない。 一覧は2016年末までのレベルIの研究を対象とした評価の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） であり、挙がっていない薬（セレギリンselegiline セレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン） など）が無効であるという意味ではない。逆に、挙がっているペルゴリド pergolide ペルゴリド（pergolide） pergolide（ペルゴリド） は心臓弁膜症 valvular heart disease 心臓弁膜症（valvular heart disease） valvular heart disease（心臓弁膜症） のリスクから2007年に米国・カナダで市場撤退しており、有効性の評価が残っていても実際には使われない。
• ジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア）：ピーク時ジスキネジア peak-dose dyskinesia ピーク時ジスキネジア（peak-dose dyskinesia） peak-dose dyskinesia（ピーク時ジスキネジア） はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） を少量頻回に分ける（1回量を減らす）。二相性ジスキネジアdiphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia）diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） には、濃度の変動を小さくする調整（レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） を減らしてドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） を増やす、経腸持続投与continuous enteral infusion 経腸持続投与（continuous enteral infusion）continuous enteral infusion（経腸持続投与） など）⁴と、ドパミン刺激を強める調整（レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 1回量の増量、ドパミン作動薬dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬）・COMT阻害薬・MAO-B阻害薬の追加。質の高い研究は無く臨床の場での運用）⁵の両方が挙がっている。MDSの2018年のエビデンス評価は、ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） に臨床的に有用な治療としてアマンタジンamantadineアマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン）・クロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）・両側の視床下核 subthalamic nucleus 視床下核（subthalamic nucleus） subthalamic nucleus（視床下核） または淡蒼球内節 globus pallidus internus (GPi) 淡蒼球内節（globus pallidus internus (GPi)） globus pallidus internus (GPi)（淡蒼球内節） の脳深部刺激療法 deep brain stimulation, DBS 脳深部刺激療法（deep brain stimulation, DBS） deep brain stimulation, DBS（脳深部刺激療法） を挙げている⁷。
• ノーオン現象no-on phenomenonノーオン現象（no-on phenomenon）no-on phenomenon（ノーオン現象）・遅延オン現象delayed-on phenomenon遅延オン現象（delayed-on phenomenon）delayed-on phenomenon（遅延オン現象）：空腹時の内服への変更、高蛋白食の摂取タイミングを服薬時刻から離す調整を優先する。ブラジル神経学会のコンセンサスは、食事蛋白との競合を避けるためにレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 内服と食事の間を1時間以上あけることを勧めている。ただし同じ文書は、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） についても食事とレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 内服の間隔についてもコンセンサスは無いと明記しており、具体的な分数は幅をもって扱う⁵。
• 進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）・オン・オフ現象on-off phenomenonオン・オフ現象（on-off phenomenon）on-off phenomenon（オン・オフ現象）：内服調整の効果が乏しい場合、レボドパ・カルビドパlevodopa-carbidopaレボドパ・カルビドパ（levodopa-carbidopa）levodopa-carbidopa（レボドパ・カルビドパ）経腸持続投与continuous enteral infusion 経腸持続投与（continuous enteral infusion）continuous enteral infusion（経腸持続投与） や持続皮下注入 continuous subcutaneous infusion持続皮下注入（continuous subcutaneous infusion） continuous subcutaneous infusion（持続皮下注入）、脳深部刺激療法deep brain stimulation, DBS 脳深部刺激療法（deep brain stimulation, DBS）deep brain stimulation, DBS（脳深部刺激療法） など血中濃度の変動そのものを小さくするデバイス治療を専門チームで検討する。

まとめ

• 「レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の効きが悪い」という訴えは、ウェアリングオフwearing-offウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ）・オン・オフ現象on-off phenomenonオン・オフ現象（on-off phenomenon）on-off phenomenon（オン・オフ現象）・ジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア）・ノーオン現象no-on phenomenonノーオン現象（no-on phenomenon）no-on phenomenon（ノーオン現象）／遅延オン現象delayed-on phenomenon 遅延オン現象（delayed-on phenomenon）delayed-on phenomenon（遅延オン現象） という機序の異なる4つの現象を含みうる。
• ウェアリングオフwearing-off ウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ） は次回服用前に決まって生じる予測可能 predictable 予測可能（predictable） predictable（予測可能） な現象で、黒質線条体nigrostriatal 黒質線条体（nigrostriatal）nigrostriatal（黒質線条体） ドパミン神経終末 dopaminergic nerve terminal ドパミン神経終末（dopaminergic nerve terminal） dopaminergic nerve terminal（ドパミン神経終末） の脱落による貯蔵・緩衝能buffer capacity 緩衝能（buffer capacity）buffer capacity（緩衝能） の喪失と、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の短い血漿半減期 plasma half-life 血漿半減期（plasma half-life） plasma half-life（血漿半減期） （カルビドパcarbidopa カルビドパ（carbidopa）carbidopa（カルビドパ） を併用しても約1.5時間）が土台になる。
• オン・オフ現象on-off phenomenon オン・オフ現象（on-off phenomenon）on-off phenomenon（オン・オフ現象） は服薬時刻と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に突発する予測不能な変動で、より進行した病期に受容体側の変化を伴ってみられる。
• ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 治療に伴う不随意運動で、血中濃度が最高のときに生じるピーク時型と、濃度が上昇・下降する移行期（ピーク時より低い濃度）に生じる二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） 型では対応が異なる（ピーク時型は少量頻回化。二相性bi-phasic 二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性） 型は、濃度の変動を小さくする調整と、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 1回量の増量などでドパミン刺激を強める調整の両方が挙がる）。
• ノーオン現象no-on phenomenonノーオン現象（no-on phenomenon）no-on phenomenon（ノーオン現象）・遅延オン現象delayed-on phenomenon 遅延オン現象（delayed-on phenomenon）delayed-on phenomenon（遅延オン現象） は胃排出遅延 delayed gastric emptying 胃排出遅延（delayed gastric emptying） delayed gastric emptying（胃排出遅延） や食事蛋白との競合という末梢側の吸収問題であり、増量ではなく服用タイミングの調整で対応する。
• 対応はいずれも原因の特定が先で、頻回投与・追加薬・減量・タイミング調整のどれが必要かは現象の型によって変わる。