ベルイシグアト

🧠 全体像：ベルイシグアト vericiguat ベルイシグアト（vericiguat） vericiguat（ベルイシグアト） はリオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）と同じ可溶性グアニル酸シクラーゼsoluble guanylyl cyclase 可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylyl cyclase）soluble guanylyl cyclase（可溶性グアニル酸シクラーゼ） （sGC）刺激薬だが、狙う病態が違う——リオシグアト riociguat リオシグアト（riociguat） riociguat（リオシグアト） が肺高血圧症 pulmonary hypertension, PH 肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH） pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症） を狙うのに対し、ベルイシグアトvericiguat ベルイシグアト（vericiguat）vericiguat（ベルイシグアト） は駆出率ejection fraction 駆出率（ejection fraction）ejection fraction（駆出率） が低下した慢性心不全 chronic heart failure 慢性心不全（chronic heart failure） chronic heart failure（慢性心不全） （HFrEFHFrEF, heart failure with reduced ejection fraction）の増悪後を狙う。⭐ NOに依存せず、しかもNOと相乗的synergistic 相乗的（synergistic）synergistic（相乗的） にsGCを直接刺激してcGMP産生を増やす。心不全ではNO産生・sGC活性そのものが低下しているため、この経路を補うことに意味がある。⚠️ リオシグアトriociguat リオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト） と機序が完全に重複するため、両薬の併用は禁忌——どちらのノートを見ていても必ず確認する。

薬効群の中での位置づけ

慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）のHFrEF治療は、サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル）/バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン）・β遮断薬・ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬mineralocorticoid receptor antagonist, MRAミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）mineralocorticoid receptor antagonist, MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）・SGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬の4本柱 four pillars (of GDMT for HFrEF) 4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)） four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱） が土台になる。ベルイシグアトvericiguat ベルイシグアト（vericiguat）vericiguat（ベルイシグアト） はこの4本柱 four pillars (of GDMT for HFrEF)4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)） four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱）に加えて、症状が残る・増悪を繰り返す患者に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する薬という位置づけである。

⭐ 「同じ標的、違う疾患」がこの薬の試験に出やすいポイント。 ベルイシグアトvericiguat ベルイシグアト（vericiguat）vericiguat（ベルイシグアト） とリオシグアト riociguat リオシグアト（riociguat） riociguat（リオシグアト） はどちらもsGC刺激薬だが、開発された適応がPAH/CTEPH（リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト））とHFrEF（ベルイシグアトvericiguatベルイシグアト（vericiguat）vericiguat（ベルイシグアト））で分かれており、互いの適応に承認されていない。

機序

flowchart TD
    A["心不全でNO産生低下・sGC活性低下"] --> B["cGMP産生が不足"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle relaxation'>血管平滑筋弛緩</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myocardial remodeling'>心筋リモデリング</span>抑制が働きにくい"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vericiguat'>ベルイシグアト</span>がsGCに直接結合"] --> E["NOに非依存的にsGCを刺激"]
    D --> F["内因性NOがあれば<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synergistic'>相乗的</span>にsGC刺激を増強"]
    E --> G["cGMP産生が増加"]
    F --> G
    G --> H["血管拡張・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myocardial fibrosis'>心筋線維化</span>や肥大の抑制に働く"]

💡 「NO非依存的」と「NOと相乗的 synergistic相乗的（synergistic） synergistic（相乗的）」の両方を持つのが鍵。 内因性NOが乏しい心不全患者でも直接sGCを刺激して薬効を出せる一方、NOが存在すればその効果をさらに増強する。この二面性はリオシグアト riociguat リオシグアト（riociguat） riociguat（リオシグアト） と共通する¹。

適応

⚠️ HFrEFの4本柱 four pillars (of GDMT for HFrEF) 4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)） four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱） の代わりにはならない。 VICTORIA試験の対象はACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬/ARB/ARNIARNI（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor）・β遮断薬・MRAなど標準治療を受けている患者への上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）であり、4本柱four pillars (of GDMT for HFrEF) 4本柱（four pillars (of GDMT for HFrEF)）four pillars (of GDMT for HFrEF)（4本柱） を差し置いて開始する薬ではない³。

用法・用量

成人にはベルイシグアト vericiguat ベルイシグアト（vericiguat） vericiguat（ベルイシグアト） として1回2.5 mgを1日1回、食後に経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）から開始する。血圧・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を確認しながら約2週間ごとに倍量し、1回10 mg1日1回の目標維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） まで増量する（2.5 mg→5 mg→10 mgの2段階増量）¹²。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤成分への過敏症、⚠️ 他の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬 soluble guanylate cyclase stimulator 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（soluble guanylate cyclase stimulator） soluble guanylate cyclase stimulator（可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬） （リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト））を投与中の患者（機序が重複するため）¹²
• ⚠️ 妊娠の扱いは国で異なる。 米国添付文書は妊娠そのものを禁忌に含める（催奇形性のボックスド警告 boxed warning ボックスド警告（boxed warning） boxed warning（ボックスド警告） と連動）¹。日本の電子添文では妊婦は禁忌ではなく、9.5「特定の背景を有する患者に関する注意」で「投与しないことが望ましい」という禁忌より弱い区分で扱われている²。
• ⚠️ 胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） のボックスド警告 boxed warningボックスド警告（boxed warning） boxed warning（ボックスド警告）。 動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） でヒト曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） の4倍以上で心臓・大血管の奇形や流産・吸収胚の増加が報告されており、挙児可能な女性は投与前に妊娠を除外し、投与中および中止後1か月は避妊する¹
• PDE5PDE5（phosphodiesterase type 5）阻害薬（シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）・タダラフィルtadalafilタダラフィル（tadalafil）tadalafil（タダラフィル）など）との併用は低血圧のおそれがあり推奨されない（禁忌ではない）¹
• 腎機能：eGFReGFR（estimated glomerular filtration rate） 15 mL/min/1.73m²以上で透析なしなら用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） は不要。eGFR 15未満・透析中の患者では検討されていない¹
• 肝機能：Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification）分類A・Bでは用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） 不要。Child-Pugh Cでは検討されていない¹

副作用

VICTORIA試験（ベルイシグアトvericiguat ベルイシグアト（vericiguat）vericiguat（ベルイシグアト） 群2,519例、プラセボ群2,515例、平均投与期間1年）でプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より高頻度だった有害事象¹。

日本の添付文書では低血圧が重大な副作用として挙げられ、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） での発現率は9.1%であった²。過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） 時も低血圧が主な懸念で、蛋白結合率が高いため血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） での除去は期待しにくい¹。

まとめ

• リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）と同じsGC刺激薬だが、狙う病態はPAH/CTEPHではなく症候性HFrEFの増悪後の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 治療。
• NO非依存的な直接刺激とNOとの相乗作用 synergy 相乗作用（synergy） synergy（相乗作用） の二面性を持ち、NO-sGC-cGMP経路が低下した心不全を補う。
• 用法は2.5 mg→5 mg→10 mgへ約2週ごとに倍量する漸増法 dose escalation漸増法（dose escalation） dose escalation（漸増法）。
• ⚠️ リオシグアトriociguat リオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト） との併用は禁忌。 胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） のボックスド警告 boxed warning ボックスド警告（boxed warning） boxed warning（ボックスド警告） があり、挙児可能な女性は投与前後の避妊が必須。妊娠の扱いは国で異なり、米国は禁忌に含めるが日本は禁忌より弱い「投与しないことが望ましい」という区分。
• VICTORIA試験で心血管死亡 cardiovascular death心血管死亡（cardiovascular death） cardiovascular death（心血管死亡）・心不全入院の複合主要評価項目 composite primary endpoint 複合主要評価項目（composite primary endpoint） composite primary endpoint（複合主要評価項目） を有意に減少（35.5%対38.5%、HR 0.90）。
• 主な副作用は低血圧・貧血。重度肝機能障害Child-Pugh C重度肝機能障害（Child-Pugh C）Child-Pugh C（重度肝機能障害）・高度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）/透析中は使用経験が乏しい。