トレプロスチニル

🧠 全体像：トレプロスチニルtreprostinilトレプロスチニル（treprostinil）treprostinil（トレプロスチニル）はプロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agentプロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬）の中で最も投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）が多彩な薬である。エポプロステノールepoprostenolエポプロステノール（epoprostenol）epoprostenol（エポプロステノール）（半減期数分）とイロプロストiloprostイロプロスト（iloprost）iloprost（イロプロスト）（半減期20〜30分）に続くさらに半減期の長い類似薬（数時間）であり、この安定性のおかげで携帯型ポンプによる持続皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与）という、他のプロスタサイクリン系薬prostacyclin analogプロスタサイクリン系薬（prostacyclin analog）prostacyclin analog（プロスタサイクリン系薬）にはない投与様式が可能になった。加えて日本では吸入薬としても承認されており、しかも吸入薬に限ってはPAHだけでなく間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）に伴う肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）（PH-ILD、WHO第3群）にも適応を持つ——これはPAH治療薬を第3群PHに無批判に転用しないという原則の数少ない例外である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 半減期がさらに延びたことで、携帯型ポンプによる持続皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与）という選択肢が生まれた。 エポプロステノールepoprostenolエポプロステノール（epoprostenol）epoprostenol（エポプロステノール）は分単位で消失するためトンネル型中心静脈カテーテルtunneled central venous catheterトンネル型中心静脈カテーテル（tunneled central venous catheter）tunneled central venous catheter（トンネル型中心静脈カテーテル）による持続静注が必須だが、トレプロスチニルtreprostinilトレプロスチニル（treprostinil）treprostinil（トレプロスチニル）は皮下からの吸収でも十分な血中濃度を維持でき、中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）カテーテルに伴う血流感染bloodstream infection血流感染（bloodstream infection）bloodstream infection（血流感染）のリスクを避けられる一方、皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与）では注射部位の局所反応がほぼ必発という代償を伴う¹。経路を選ばず経口だけで済ませたいなら、化学構造の異なる選択的IP受容体作動薬セレキシパグselexipagセレキシパグ（selexipag）selexipag（セレキシパグ）が候補になるが、PH-ILDへの適応は持たない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treprostinil'>トレプロスチニル</span>（安定化<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span>類似薬）がIP受容体に結合"] --> B["Gs蛋白質を介し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>を活性化"]
    B --> C["細胞内cAMPが増加"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle relaxation'>血管平滑筋弛緩</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary vascular resistance'>肺血管抵抗</span>低下"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet aggregation'>血小板凝集</span>の抑制"]
    F["半減期が数時間まで延長<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epoprostenol'>エポプロステノール</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='iloprost'>イロプロスト</span>より安定）"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='route of administration'>投与経路</span>の多様化を可能にする"| A

💡 半減期の違いが、そのまま投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）の選択肢の広さに直結する。 エポプロステノールepoprostenolエポプロステノール（epoprostenol）epoprostenol（エポプロステノール）・イロプロストiloprostイロプロスト（iloprost）iloprost（イロプロスト）・トレプロスチニルtreprostinilトレプロスチニル（treprostinil）treprostinil（トレプロスチニル）はいずれもIP受容体→cAMPという同じ機序を共有するが、体内での安定性が高いほど「持続静注しか選べない」制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）から解放され、皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与）・吸入投与という侵襲の小さい経路が現実的になる。

適応

⚠️ PH-ILDへの適応は吸入液だけが持つ、トレプロスチニルtreprostinilトレプロスチニル（treprostinil）treprostinil（トレプロスチニル）固有の特徴。 無作為化randomized無作為化（randomized）randomized（無作為化）プラセボ対照placebo-controlledプラセボ対照（placebo-controlled）placebo-controlled（プラセボ対照）試験（INCREASE試験）で、吸入トレプロスチニルinhaled treprostinil吸入トレプロスチニル（inhaled treprostinil）inhaled treprostinil（吸入トレプロスチニル）がPH-ILD患者の6分間歩行距離6-minute walk distance6分間歩行距離（6-minute walk distance）6-minute walk distance（6分間歩行距離）を有意に改善し臨床的悪化のリスクを下げたことが示され、この結果が承認の根拠になった³。第3群PHにPAH治療薬を経験的に転用しない、という一般原則general principles一般原則（general principles）general principles（一般原則）の中で、エビデンスに基づいた明確な例外にあたる。同じ第3群PHでもアンブリセンタンambrisentanアンブリセンタン（ambrisentan）ambrisentan（アンブリセンタン）はARTEMIS-IPFidiopathic pulmonary fibrosisIPF（idiopathic pulmonary fibrosis）idiopathic pulmonary fibrosis（IPF）試験でIPFidiopathic pulmonary fibrosisIPF（idiopathic pulmonary fibrosis）idiopathic pulmonary fibrosis（IPF）の疾患進行をむしろ悪化させ、米国添付文書で禁忌になった——「転用してよいか」は薬ごとに試験で決まるのであって、薬効群から演繹できるものではない。

用法・用量

注射剤（静注・皮下注）：成人には1.25 ng/kg/分の投与速度dosing rate投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度）で持続静脈内投与continuous intravenous infusion持続静脈内投与（continuous intravenous infusion）continuous intravenous infusion（持続静脈内投与）または持続皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与）を開始する。最初の4週間は1週間あたり最大1.25 ng/kg/分、その後は1週間あたり最大2.5 ng/kg/分の範囲で漸増する。持続皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与）で注射部位の局所反応が耐えがたい場合は、持続静脈内投与continuous intravenous infusion持続静脈内投与（continuous intravenous infusion）continuous intravenous infusion（持続静脈内投与）への変更を検討する¹。

吸入液PAH吸入液（PAH）PAH（吸入液）：1日4回ネブライザで吸入投与し、1回3吸入（18μg）から開始、7日以上の間隔で1回3吸入ずつ最大9吸入（54μg）まで漸増する²。

吸入液PH-ILD吸入液（PH-ILD）PH-ILD（吸入液）：同じく1日4回吸入投与するが、1回3吸入（18μg）から開始し、7日ではなく3日以上の間隔で1回1吸入ずつ、より緩やかに最大12吸入（72μg）まで漸増する²。PAHと適応が違うだけでなく漸増の刻み方自体が異なる点に注意する。

禁忌・注意

• 禁忌（注射剤）：本剤成分に対する過敏症、右心不全の急性増悪acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation）acute exacerbation（急性増悪）時、重篤な左心機能障害、重篤な低血圧¹
• ⚠️ 持続静脈内投与continuous intravenous infusion持続静脈内投与（continuous intravenous infusion）continuous intravenous infusion（持続静脈内投与）は血流感染bloodstream infection血流感染（bloodstream infection）bloodstream infection（血流感染）のリスクが高く（21.7%）、中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）カテーテルの清潔なライン管理が重要になる¹
• 血小板凝集抑制inhibition of platelet aggregation血小板凝集抑制（inhibition of platelet aggregation）inhibition of platelet aggregation（血小板凝集抑制）作用を持つため、出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）・抗凝固療法Anticoagulation therapy抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法）中の患者では出血リスクに注意する

副作用

まとめ

• プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2)プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン）類似薬の中で最も半減期が長く（数時間）、静注・皮下注・吸入という最も多彩な投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）を持つ薬。皮下投与subcutaneous administration皮下投与（subcutaneous administration）subcutaneous administration（皮下投与）は中心静脈central vein中心静脈（central vein）central vein（中心静脈）カテーテルを不要にする一方、注射部位反応がほぼ必発という代償を伴う。
• 適応はPAH（注射剤・吸入液とも）に加え、吸入液に限り間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）に伴う肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）（PH-ILD、第3群）にも承認されている——PAH治療薬を第3群PHへ転用しないという原則の、エビデンスに基づいた数少ない例外である。
• 吸入液の漸増スケジュールはPAHとPH-ILDで異なる（PAH：7日ごとに3吸入ずつ／PH-ILD：3日ごとに1吸入ずつ、より緩やか）。
• 重大な副作用として血小板減少・好中球減少・血流感染bloodstream infection血流感染（bloodstream infection）bloodstream infection（血流感染）（注射剤）、低血圧・失神（吸入液）がある。