常染色体劣性遺伝（AR I）

🧠 アルビニズムalbinismアルビニズム（albinism）albinism（アルビニズム）を「1つの表現型に何種類もの遺伝子・機序が収束しうる」教材として、フェニルケトン尿症PKUフェニルケトン尿症（PKU）PKU（フェニルケトン尿症）を「新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）から遺伝子治療前夜まで」の縦断教材として読む。 常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）疾患の多くは酵素・輸送体タンパクの機能喪失型変異loss-of-function mutation機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異）で、ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）では野生型対立遺伝子wild-type allele野生型対立遺伝子（wild-type allele）wild-type allele（野生型対立遺伝子）の産物だけで正常な代謝を維持できることが「劣性」の分子的な理由になる。

常染色体劣性遺伝の原則

• ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）（2アレル）でのみ発現、ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）は保因者。
• 健常な親から罹患児が生まれうる。
• すべての世代に出現するとは限らない＝水平パターンhorizontal pedigree水平パターン（horizontal pedigree）horizontal pedigree（水平パターン）（04-3-introduction-to-pedigree-analysis参照）。
• 原因の多くは酵素・ヘモグロビン・イオンチャネル（ion channel、例：CFTR）・小胞輸送関連タンパクvesicular transport protein小胞輸送関連タンパク（vesicular transport protein）vesicular transport protein（小胞輸送関連タンパク）の変異。

💡 なぜ代謝異常は劣性遺伝しやすいのか——「野生型1コピーで十分」という酵素の性質。 代謝異常は通常劣性遺伝する——ヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）状態でも野生型対立遺伝子wild-type allele野生型対立遺伝子（wild-type allele）wild-type allele（野生型対立遺伝子）がコードする酵素量だけで正常な代謝を維持できる（十分な「予備能reserve capacity予備能（reserve capacity）reserve capacity（予備能）」をもつ）ため、正常な表現型が保たれる。これは家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症）のような半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）（1コピーでは不十分）の疾患と対照的。

症例：アルビニズム

症状： 毛髪・眼・皮膚の無色素または淡色素、羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）・眼振・視力障害・斜視Strabismus斜視（Strabismus）Strabismus（斜視）を伴うことがある。合併症： 視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・失明・皮膚がん。予後： 通常は寿命に影響しない（例外：ハーマンスキー・パドラック症候群Hermansky-Pudlak syndromeハーマンスキー・パドラック症候群（Hermansky-Pudlak syndrome）Hermansky-Pudlak syndrome（ハーマンスキー・パドラック症候群））。

メラニン合成・成熟・輸送に関わる遺伝子群

⭐ 遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）の直接的帰結が「相補性complementation相補性（complementation）complementation（相補性）」——2人の罹患者から健常児が生まれうる。 異なる遺伝子座の変異が同一・類似の表現型（アルビニズムalbinismアルビニズム（albinism）albinism（アルビニズム））を生む場合、罹患した両親から健常な子が生まれることがある（例：アルビニズムalbinismアルビニズム（albinism）albinism（アルビニズム）×難聴、コネキシンconnexinコネキシン（connexin）connexin（コネキシン）26遺伝子とミオシンVIIA遺伝子の組み合わせ）——それぞれの親が異なる遺伝子座に変異をもち、子はそれぞれから正常な対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子を受け継ぐため、両方の変異遺伝子座で少なくとも1つは正常アレルをもつ。対立遺伝子異質性allelic heterogeneity対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity）allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性）は対照的な概念——古典的アルビニズムoculocutaneous albinism type 1 (OCA1)古典的アルビニズム（oculocutaneous albinism type 1 (OCA1)）oculocutaneous albinism type 1 (OCA1)（古典的アルビニズム）はチロシナーゼtyrosinaseチロシナーゼ（tyrosinase）tyrosinase（チロシナーゼ）遺伝子内のミスセンスmissense (mutation)ミスセンス（missense (mutation)）missense (mutation)（ミスセンス）・ナンセンスnonsense (mutation)ナンセンス（nonsense (mutation)）nonsense (mutation)（ナンセンス）・フレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト）・スプライス部位変異という多様な変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）が同一疾患を引き起こす。

症例：ハーマンスキー・パドラック症候群の多面発現

⚠️ HPS遺伝子産物は「リソソーム関連オルガネラ全般」に影響する——だから症状がメラニンだけにとどまらない。 HPS遺伝子群がコードするタンパクはBLOC（リソソーム関連オルガネラ形成複合体）のサブユニットとして、リソソーム関連オルガネラへのタンパク輸送に関わる——多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）の実例。

診断： ゲル電気泳動gel electrophoresisゲル電気泳動（gel electrophoresis）gel electrophoresis（ゲル電気泳動）でHPS遺伝子15番エクソンの16bp重複を検出できる症例が知られる。

症例：フェニルケトン尿症

未治療PKUの症状： 精神遅滞intellectual disability精神遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神遅滞）、筋緊張亢進hypertonia筋緊張亢進（hypertonia）hypertonia（筋緊張亢進）、反射亢進hyperreflexia反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（反射亢進）、統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）様人格、色素低下（メラニン合成障害による）。責任酵素： フェニルアラニン水酸化酵素phenylalanine hydroxylase, PAHフェニルアラニン水酸化酵素（phenylalanine hydroxylase, PAH）phenylalanine hydroxylase, PAH（フェニルアラニン水酸化酵素）——フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）からチロシンへの変換をブロックする。血中フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）濃度360μmol/L未満であれば神経症状発現リスクは無視neglect無視（neglect）neglect（無視）できる。

⭐ PAH遺伝子は対立遺伝子異質性allelic heterogeneity対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity）allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性）の宝庫——複合ヘテロ接合体compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体）が実質的なルール。 集団内には多数の異なるPAH変異アレルが存在し、患者の多くは複合ヘテロ接合体compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体）として2つの異なる変異アレルを組み合わせもつ——「PKU患者」は遺伝子型レベルでは極めて多様な集団。

新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）： 出生2〜3日後、踵からの毛細血管採血（Guthrieテストカード）を質量分析mass spectrometry質量分析（mass spectrometry）mass spectrometry（質量分析）でスクリーニングする。陽性の場合、①遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）による確定診断、②フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）制限食、③酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）、という順に対応する。

症例：原因不明の知的障害——全エクソームシーケンシングによる診断

24歳女性、小児期にウィリアムズ症候群様の症状（精神遅滞intellectual disability精神遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神遅滞）・心疾患・骨格異常・難聴低下・特徴的な顔貌leontiasis ossea顔貌（leontiasis ossea）leontiasis ossea（顔貌））を呈したが遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）では確定せず——全エクソームシーケンシングwhole-exome sequencing, WES全エクソームシーケンシング（whole-exome sequencing, WES）whole-exome sequencing, WES（全エクソームシーケンシング）により、未知の変異を同定。

結果：カテプシンcathepsinカテプシン（cathepsin）cathepsin（カテプシン）A（CTSA）遺伝子の複合ヘテロ接合体compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体）——父方由来のミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）（c.799T>A, p.Tyr267Asn）と母方由来のフレームシフト変異frameshift mutationフレームシフト変異（frameshift mutation）frameshift mutation（フレームシフト変異）（c.886_887delTA, p.Tyr296Cysfs*12）の組み合わせ。診断：ガラクトシアリドーシスgalactosialidosisガラクトシアリドーシス（galactosialidosis）galactosialidosis（ガラクトシアリドーシス）——リソソーム蓄積症lysosomal storage diseaseリソソーム蓄積症（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（リソソーム蓄積症）の一種。生化学的検証（皮膚生検）でノイラミニダーゼneuraminidaseノイラミニダーゼ（neuraminidase）neuraminidase（ノイラミニダーゼ）活性・β-ガラクトシダーゼgalactosidaseガラクトシダーゼ（galactosidase）galactosidase（ガラクトシダーゼ）活性がともに著減していることを確認した。Sanger法によるNGS結果の検証も実施された。

シーケンシング技術の世代

💡 WESには「70%が診断に至らない」という現実的な限界がある——理由は非コード領域・モザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）・反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）。 単一遺伝子性monogenic単一遺伝子性（monogenic）monogenic（単一遺伝子性）希少疾患rare diseases希少疾患（rare diseases）rare diseases（希少疾患）が強く疑われる患者の70%で、WESは分子診断molecular diagnostics分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断）に至らない。理由：①非コード領域の変異（調節領域・イントロン・RNA遺伝子はエクソーム解析exome sequencingエクソーム解析（exome sequencing）exome sequencing（エクソーム解析）でカバーされない）、②モザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）（一部の細胞にしか変異がない）、③反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）・インデルindelインデル（indel）indel（インデル）・コピー数変異copy number variation, CNVコピー数変異（copy number variation, CNV）copy number variation, CNV（コピー数変異）・染色体再構成の検出が不得手。

症例：緊急シーケンシングによる救命

生後5週の男児、原因不明の啼泣crying (infant cry, clinical sign)啼泣（crying (infant cry, clinical sign)）crying (infant cry, clinical sign)（啼泣）・易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）で救急搬送、頭部CTで両側性の広範な低吸収域。10年前、近親婚consanguineous marriage近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚）の両親から生まれた同様の症例が生後11か月で原因不明のまま死亡した既往あり——約1,500種類の遺伝性疾患が乳児脳症の原因になりうるが、多くは臨床的に鑑別困難でありながら有効な治療法が存在する。

⭐ わずか11時間でのゲノムシーケンシングが「治療可能な疾患」を診断し、命を救った。 血液検体採取から16.5時間後、全ゲノムシーケンシングwhole genome sequencing全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing）whole genome sequencing（全ゲノムシーケンシング）開始から13時間後にチアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）代謝異常症2型の臨床診断に到達——SLC19A3遺伝子（チアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）輸送体）のフレームシフト変異frameshift mutationフレームシフト変異（frameshift mutation）frameshift mutation（フレームシフト変異）（c.597dup; p.His200fs）が原因。入院37.5時間後にチアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）・ビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）投与を開始、2時間後にはフェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）投与も追加——その後わずか15秒のけいれんを1回記録したのみで、6時間後には哺乳可能な状態にまで回復した。迅速シーケンシングが「診断のスピード」そのものを治療の一部にした好例。

まとめ

• AR疾患はホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）でのみ発現し、健常な親から罹患児が生まれうる水平パターンhorizontal pedigree水平パターン（horizontal pedigree）horizontal pedigree（水平パターン）を示す。ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）で正常表現型を保てるのは、野生型アレル1コピーの産物量で正常代謝を維持できるため（半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）とは対照的な原理）。
• アルビニズムalbinismアルビニズム（albinism）albinism（アルビニズム）はメラニン合成・輸送に関わる多数の遺伝子（チロシナーゼtyrosinaseチロシナーゼ（tyrosinase）tyrosinase（チロシナーゼ）・OCA2〜4・LYST・HPS/BLOC・RAB27A・MYO5A）のいずれの変異でも生じうる遺伝子座異質性locus heterogeneity遺伝子座異質性（locus heterogeneity）locus heterogeneity（遺伝子座異質性）の教科書例で、この異質性heterogeneity異質性（heterogeneity）heterogeneity（異質性）ゆえに罹患両親から健常児が生まれる「相補性complementation相補性（complementation）complementation（相補性）」という現象が起こる。HPS症候群はBLOC複合体という単一の分子機構Molecular Mechanisms分子機構（Molecular Mechanisms）Molecular Mechanisms（分子機構）がメラノソームmelanosomeメラノソーム（melanosome）melanosome（メラノソーム）・血小板顆粒・肺/腸のオルガネラすべてに影響する多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）を示す。
• PKUはPAH遺伝子の対立遺伝子異質性allelic heterogeneity対立遺伝子異質性（allelic heterogeneity）allelic heterogeneity（対立遺伝子異質性）ゆえに複合ヘテロ接合体compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体）が典型的で、新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）（Guthrieテスト）から確定診断・食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）・酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）まで一連の管理体系が確立している。原因不明の知的障害症例はWESによりガラクトシアリドーシスgalactosialidosisガラクトシアリドーシス（galactosialidosis）galactosialidosis（ガラクトシアリドーシス）（CTSA遺伝子の複合ヘテロ接合体compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体））と診断された。
• シーケンシングは第1世代（サンガー法Sanger sequencingサンガー法（Sanger sequencing）Sanger sequencing（サンガー法））→第2世代（NGS、WGS/WES）→第3世代（ロングリード）と進化し、WESには非コード変異・モザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）・反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）検出という限界がある。迅速全ゲノムシーケンシングwhole genome sequencing全ゲノムシーケンシング（whole genome sequencing）whole genome sequencing（全ゲノムシーケンシング）は、治療可能な疾患を数時間で診断し救命に直結した実例を示す。