Pediatrics · 3-64

先天代謝異常症

Metabolic disorders

前提：正常: 窒素平衡・アミノ酸の異化・尿素回路アミノ酸の分解：炭素骨格の運命ビタミンB12欠乏とメチルマロン酸血症常染色体劣性遺伝（AR I）
薬剤: ヒドロキソコバラミン
疾患: ホモシスチン尿症ミトコンドリア病先天代謝異常症
症状: 眼瞼下垂水晶体亜脱臼
検査値: フェニルアラニンメチオニン

🧠 全体像：先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）は「出生直後は正常でも授乳・異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）ストレス後に嘔吐、哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）、傾眠、けいれん、異常臭、代謝性アシドーシス、高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）で悪化する」ことが多い。新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）は発症前治療の入口だが、症候性児では結果を待たず、採血後に異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）を止める緊急治療を開始する。本項ではフェニルケトン尿症phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症）、ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）、メープルシロップ尿症maple syrup urine disease, MSUDメープルシロップ尿症（maple syrup urine disease, MSUD）maple syrup urine disease, MSUD（メープルシロップ尿症）、Hartnup病、アルカプトン尿症alkaptonuriaアルカプトン尿症（alkaptonuria）alkaptonuria（アルカプトン尿症）、ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）を整理する。

代謝クリーゼの初期対応

flowchart TD
    A["原因不明の嘔吐・傾眠・けいれん・アシドーシス"] --> B["血糖・血液ガス・電解質・乳酸・アンモニア"]
    B --> C["血漿アミノ酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acylcarnitine'>アシルカルニチン</span>・尿中有機酸を治療前採取"]
    C --> D["蛋白/原因基質を一時中止し高ブドウ糖で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catabolism'>異化</span>抑制<br>完全除去は48時間以内にとどめ少量の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='essential amino acid'>必須アミノ酸</span>を再開"]
    D --> E["代謝専門医へ緊急連絡"]
    E --> F{"高アンモニア・脳浮腫・重症<span class='jp-term jp-term-diagram' title='leucine'>ロイシン</span>上昇"}
    F -->|"あり"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antidote'>解毒薬</span>・透析など迅速除去"]
    F -->|"なし"| H["疾患別食事・補因子治療"]

アミノ酸代謝異常の比較

疾患	障害部位	主要所見	診断・治療
PAH欠損症/PKU	フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）→チロシン	未治療で発達障害、けいれん、湿疹、色素低下、かび臭	新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）、低Phe食＋特殊調製乳(prepared) infant formula調製乳（(prepared) infant formula）(prepared) infant formula（調製乳）、チロシン、反応例サプロプテリンsapropterinサプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン）
CBS欠損ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）	ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）→シスタチオニンcystathionineシスタチオニン（cystathionine）cystathionine（シスタチオニン）	マルファン様、下方/内側水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）偏位、骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）、発達障害、血栓	総ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）↑、メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）↑。B6反応性評価、低メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）食、シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）、ベタインbetaineベタイン（betaine）betaine（ベタイン）
再メチル化障害	ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）→メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）	神経/血液所見、血栓、発達退行	ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）↑、メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）低値。ヒドロキソコバラミンhydroxocobalaminヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin）hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン）、ベタインbetaineベタイン（betaine）betaine（ベタイン）、葉酸系folate agents葉酸系（folate agents）folate agents（葉酸系）を病型別に使用
MSUD	分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素	新生児哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）、脳症、ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）、メープルシロップ様臭maple syrup odorメープルシロップ様臭（maple syrup odor）maple syrup odor（メープルシロップ様臭）	アロイソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）/BCAA↑、BCAA制限、チアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）反応性評価、クリーゼ時透析
Hartnup病	腸・腎中性アミノ酸輸送体	光線過敏photosensitivity光線過敏（photosensitivity）photosensitivity（光線過敏）性ペラグラ様皮疹、運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）	中性アミノ酸尿、蛋白栄養、ニコチンnicotineニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン）アミド
アルカプトン尿症alkaptonuriaアルカプトン尿症（alkaptonuria）alkaptonuria（アルカプトン尿症）	ホモゲンチジン酸homogentisic acidホモゲンチジン酸（homogentisic acid）homogentisic acid（ホモゲンチジン酸） 1,2-dioxygenase	尿が放置で黒変、組織黒変症、成人期関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）	ホモゲンチジン酸homogentisic acidホモゲンチジン酸（homogentisic acid）homogentisic acid（ホモゲンチジン酸）測定、疼痛/関節管理、専門的にニチシノンnitisinoneニチシノン（nitisinone）nitisinone（ニチシノン）検討

フェニルアラニンヒドロキシラーゼ欠損症

PAH遺伝子の両アレル性バリアントによりフェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）（Phe）がチロシンへ変換できず、Pheが脳に蓄積する。新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）で血中Phe上昇を検出し、テトラヒドロビオプテリンtetrahydrobiopterin, BH4テトラヒドロビオプテリン（tetrahydrobiopterin, BH4）tetrahydrobiopterin, BH4（テトラヒドロビオプテリン）（BH4）代謝異常も鑑別する。尿フェニルケトン検査は早期スクリーニングとして感度が低く、現在の中心ではない。

治療は生涯にわたる血中Phe目標管理、低Phe食、Phe除去アミノ酸調製乳(prepared) infant formula調製乳（(prepared) infant formula）(prepared) infant formula（調製乳）、十分なチロシンと栄養である。PAH活性が残る反応例ではサプロプテリンsapropterinサプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン）を、年齢・地域承認に応じ他治療other treatments他治療（other treatments）other treatments（他治療）を検討する。妊娠可能な患者は受胎前preconception受胎前（preconception）preconception（受胎前）から厳格にPheを管理しないと、胎児に小頭capitulum小頭（capitulum）capitulum（小頭）、発育不全、CHD、発達障害を起こす母体PKU症候群となる。

ホモシスチン尿症

「ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）」は複数病態を含み、メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）濃度で大別すると治療の誤りを防げる。

flowchart TD
    A["総<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>"}
    B -->|"高値"| C["CBS欠損を疑う"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxine (vitamin B6)'>ピリドキシン</span>反応性評価"]
    D --> E["低<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span>食＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>＋必要時<span class='jp-term jp-term-diagram' title='betaine'>ベタイン</span>"]
    B -->|"低値/正常低値"| F["再メチル化障害を疑う"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonic acid (MMA)'>メチルマロン酸</span>・B12／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folate pathway'>葉酸経路</span>評価"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxocobalamin'>ヒドロキソコバラミン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='betaine'>ベタイン</span>等を病型別に開始"]

CBS欠損で高メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）食を行うのは誤りで、メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）制限が基本である。水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）はMarfan症候群Marfan syndromeMarfan症候群（Marfan syndrome）Marfan syndrome（Marfan症候群）の上外方に対し、CBS欠損では典型的に下内方へ偏位する。血栓症は年齢を問わず生命を脅かす。

メープルシロップ尿症

メープルシロップ尿症maple syrup urine disease, MSUDメープルシロップ尿症（maple syrup urine disease, MSUD）maple syrup urine disease, MSUD（メープルシロップ尿症）はロイシンleucineロイシン（leucine）leucine（ロイシン）、イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）、バリンvalineバリン（valine）valine（バリン）の分解障害で、特にロイシンleucineロイシン（leucine）leucine（ロイシン）が脳浮腫と脳症を起こす。新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）の哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）、嘔吐、交互alternating交互（alternating）alternating（交互）性筋緊張、傾眠、甘い焦げ砂糖様臭は緊急所見である。

急性クリーゼではBCAA摂取を一時停止し、十分なブドウ糖±脂質で異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）を抑え、BCAA除去調製乳(prepared) infant formula調製乳（(prepared) infant formula）(prepared) infant formula（調製乳）で同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化）を促す。ロイシンleucineロイシン（leucine）leucine（ロイシン）を頻回測定し、重症脳症・高度上昇では血液透析hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD）hemodialysis, HD（血液透析）/血液濾過hemofiltration, HF血液濾過（hemofiltration, HF）hemofiltration, HF（血液濾過）を急ぐ。反応例にはチアミンthiamineチアミン（thiamine）thiamine（チアミン）を用い、安定期stable phase (of a chronic disease)安定期（stable phase (of a chronic disease)）stable phase (of a chronic disease)（安定期）は必須量を保った個別BCAA制限食、シックデイsick dayシックデイ（sick day）sick day（シックデイ）計画を継続する。肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）は代謝安定性を大きく改善するが、既存神経障害は戻らない。

Hartnup病・アルカプトン尿症

Hartnup病は中性アミノ酸、特にトリプトファンtryptophanトリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）の腸管吸収intestinal absorption腸管吸収（intestinal absorption）intestinal absorption（腸管吸収）と腎再吸収障害malabsorption吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害）で、ナイアシンniacinナイアシン（niacin）niacin（ナイアシン）合成不足から日光過敏photophobia (light hypersensitivity)光過敏（photophobia (light hypersensitivity)）photophobia (light hypersensitivity)（光過敏）性皮疹、下痢、運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）、精神神経症状neuropsychiatric symptoms精神神経症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（精神神経症状）を来す。多くは軽症で、十分な蛋白栄養、日光対策、症候例のニコチンnicotineニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン）アミドを用いる。

アルカプトン尿症alkaptonuriaアルカプトン尿症（alkaptonuria）alkaptonuria（アルカプトン尿症）はホモゲンチジン酸homogentisic acidホモゲンチジン酸（homogentisic acid）homogentisic acid（ホモゲンチジン酸）分解障害で、乳児では尿が空気に触れて黒変する。長期には結合組織への組織黒変性色素沈着、脊椎・大関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）、弁/腎結石を来す。尿ホモゲンチジン酸homogentisic acidホモゲンチジン酸（homogentisic acid）homogentisic acid（ホモゲンチジン酸）で診断し、症状管理と専門施設でニチシノンnitisinoneニチシノン（nitisinone）nitisinone（ニチシノン）の適応を検討する。

ミトコンドリア病

酸化的リン酸化oxidative phosphorylation酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化）障害は脳、骨格筋、心筋、眼、耳、内分泌など高エネルギー臓器を多系統に障害する。mtDNAバリアントは母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）だが、核DNA由来ならAD/AR/X-linkedもあり、「ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）＝必ず母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）」ではない。ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）と閾値効果により同一家系でも表現型が異なる。

所見：眼瞼下垂ptosis眼瞼下垂（ptosis）ptosis（眼瞼下垂）、外眼筋extraocular muscles外眼筋（extraocular muscles）extraocular muscles（外眼筋）麻痺、運動不耐、筋力低下、難聴、糖尿病、心筋症、けいれん、脳卒中様発作。
検査：乳酸/アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）、CK、心・眼・聴覚評価、脳MRIbrain MRI脳MRI（brain MRI）brain MRI（脳MRI）、血液/尿/筋の遺伝検査。乳酸・CKが正常でも否定できない。
筋生検muscle biopsy筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検）の赤色ぼろ線維ragged red fiber赤色ぼろ線維（ragged red fiber）ragged red fiber（赤色ぼろ線維）や電子顕微鏡electron microscopy, EM電子顕微鏡（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電子顕微鏡）所見は有用な場合があるが、ゲノム検査の進歩により全例必須ではない。
治療は疾患特異的disease-specific疾患特異的（disease-specific）disease-specific（疾患特異的）治療、栄養、運動、心不全・けいれん・内分泌管理を組み合わせ、ミトコンドリア毒性mitochondrial toxicityミトコンドリア毒性（mitochondrial toxicity）mitochondrial toxicity（ミトコンドリア毒性）のある薬剤を病型に応じ避ける。

まとめ

症候性新生児ではスクリーニング結果を待たず、検体採取後に異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）抑制と専門治療を始める。
PKUは低Phe、CBS欠損ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）は低メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）、MSUDは個別BCAA制限で管理する。
ホモシスチン尿症homocystinuriaホモシスチン尿症（homocystinuria）homocystinuria（ホモシスチン尿症）はメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）高値のCBS欠損と、低値の再メチル化障害で治療が異なる。
ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）はmtDNAだけでなく核DNAでも起こり、正常乳酸/CKでも除外できない。