Biochemistry · 7/5

ビタミンB12欠乏とメチルマロン酸血症

Vitamin B12 deficiency and methylmalonic acidemias — S II

応用トピック: 大球性貧血先天代謝異常症
疾患: 亜急性連合性脊髄変性症巨赤芽球性貧血
検査値: ホモシステインメチオニンメチルマロン酸

🧠 ビタミンB12（コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン）、cobalamin）は「たった2つの反応にしか使われないが、その2つが止まると全身に影響する」補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）として読む。 1つはメチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）（葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）と連結、07-04-degradation-of-amino-acids-fate-of-the-carbon-skeleton-role-of-vitaminsのメチルトラップmethyl trapメチルトラップ（methyl trap）methyl trap（メチルトラップ））、もう1つはメチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）（脂肪酸・BCAA分解の終末段階）。前者の障害は巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）、後者の障害はメチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症）を起こす。

コバラミン（B12）の2つの補酵素型

ビタミンB12（コバラミンcobalaminコバラミン（cobalamin）cobalamin（コバラミン））は、体内で2種類の補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）型に変換されてそれぞれ別の酵素に使われる。¹

補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）型	使われる酵素	反応の場
メチルコバラミンmethylcobalaminメチルコバラミン（methylcobalamin）methylcobalamin（メチルコバラミン）	メチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）	細胞質
アデノシルコバラミンadenosylcobalaminアデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン）	メチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）	ミトコンドリア

反応①：メチオニン合成酵素（葉酸代謝との連結）

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この反応がN5-メチルTHFからTHFを再生する唯一の出口であるため、B12が欠乏すると葉酸が使えない形（N5-メチルTHF）に「トラップ」され、プリン・チミジル酸合成thymidylate synthesisチミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成）などの他の葉酸依存反応が滞る（メチルトラップ仮説methyl trap hypothesisメチルトラップ仮説（methyl trap hypothesis）methyl trap hypothesis（メチルトラップ仮説）、07-04-degradation-of-amino-acids-fate-of-the-carbon-skeleton-role-of-vitamins参照）。

⚠️ この反応の障害が、B12欠乏症とホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）蓄積の両方を説明する。 ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）がメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）に変換されずに蓄積し（高ホモシステイン血症Hyperhomocysteinemia高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症））、同時に細胞内で利用可能な葉酸が枯渇する。

反応②：メチルマロニルCoAムターゼ（脂質・BCAA代謝の終末段階）

脂肪酸（奇数鎖脂肪酸odd-chain fatty acid奇数鎖脂肪酸（odd-chain fatty acid）odd-chain fatty acid（奇数鎖脂肪酸））およびバリンvalineバリン（valine）valine（バリン）・イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）・メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）の分解は、共通の中間体プロピオニルCoApropionyl-CoAプロピオニルCoA（propionyl-CoA）propionyl-CoA（プロピオニルCoA）に収束する。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='odd-chain fatty acid'>奇数鎖脂肪酸</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span><br>Val・Ile・Thr・Metの分解"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA'>プロピオニルCoA</span>"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA carboxylase'>プロピオニルCoAカルボキシラーゼ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>依存）"]
  C --> D["D-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='epimerase'>エピメラーゼ</span>"]
  E --> F["L-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span>（B12依存）"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinyl-CoA'>スクシニルCoA</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>"]

⭐ プロピオニルCoAカルボキシラーゼpropionyl-CoA carboxylaseプロピオニルCoAカルボキシラーゼ（propionyl-CoA carboxylase）propionyl-CoA carboxylase（プロピオニルCoAカルボキシラーゼ）（propionyl-CoA carboxylase；ビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）依存）とメチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）（B12依存）が直列serial (organ architecture, vs. parallel)直列（serial (organ architecture, vs. parallel)）serial (organ architecture, vs. parallel)（直列）に並ぶ。この2段階のどちらが欠損・ビタミン欠乏vitamin deficiencyビタミン欠乏（vitamin deficiency）vitamin deficiency（ビタミン欠乏）でも、メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoAメチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA）（またはその前段階）が蓄積する。

ビタミンB12欠乏の原因

原因	機序
悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）	胃の壁細胞parietal cell壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞）が作る内因子intrinsic factor内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子）に対する自己免疫で、回腸末端terminal ileum回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端）でのB12吸収が障害される
胃切除・回腸切除	内因子intrinsic factor内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子）産生低下、または吸収部位の喪失
厳格な菜食（動物性食品を摂らない）	B12は主に動物性食品由来のため長期的に欠乏しうる
膵外分泌不全pancreatic insufficiency膵外分泌不全（pancreatic insufficiency）pancreatic insufficiency（膵外分泌不全）	B12-ハプトコリンhaptocorrinハプトコリン（haptocorrin）haptocorrin（ハプトコリン）複合体の分解障害（内因子intrinsic factor内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子）への結合に必要）

B12欠乏の2つの帰結

flowchart TD
  A["ビタミンB12欠乏"]
  A --> B["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span>活性低下"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span>蓄積・葉酸の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methyl trap'>メチルトラップ</span>"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Megaloblastic anemia'>巨赤芽球性貧血</span><br>DNA合成障害（プリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate'>チミジル酸</span>不足）"]
  A --> E["②<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA mutase'>メチルマロニルCoAムターゼ</span>活性低下"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylmalonyl-CoA'>メチルマロニルCoA</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propionyl-CoA'>プロピオニルCoA</span>蓄積"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Methylmalonic acidemia'>メチルマロン酸血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary excretion'>尿中排泄</span><br>異常な奇数鎖/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='branched-chain fatty acid (BCFA)'>分枝鎖脂肪酸</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelin lipids'>神経鞘脂質</span>に取り込まれる"]
  G --> H["神経症状（末梢神経障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subacute combined degeneration of the spinal cord'>亜急性連合性脊髄変性</span>）"]

⚠️ B12欠乏は「血液」と「神経」の両方を侵す点が葉酸欠乏と異なる。 葉酸欠乏は巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）のみを起こすが、B12欠乏はメチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoAメチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA）経路の障害を介して神経症状（亜急性連合性脊髄変性subacute combined degeneration of the spinal cord亜急性連合性脊髄変性（subacute combined degeneration of the spinal cord）subacute combined degeneration of the spinal cord（亜急性連合性脊髄変性）など）も併発する。葉酸を補充するとB12欠乏由来の貧血は改善しうるが、神経症状は進行しうるため、両者の鑑別が重要（葉酸単独補充がB12欠乏の神経症状を隠蔽するリスク）。

メチルマロン酸血症

先天性のメチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）欠損（または補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）アデノシルコバラミンadenosylcobalaminアデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン）合成障害）により、メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）・プロピオン酸が蓄積する有機酸代謝異常症。

臨床像: 代謝性アシドーシス、哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）・嘔吐、発達遅延developmental delay発達遅延（developmental delay）developmental delay（発達遅延）、重症例では生命を脅かす代謝クライシス。
診断: 血中・尿中メチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）の上昇。B12反応性vitamin B12 responsivenessB12反応性（vitamin B12 responsiveness）vitamin B12 responsiveness（B12反応性）（ビタミンB12大量投与で改善するアデノシルコバラミンadenosylcobalaminアデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン）合成酵素欠損など）と非反応性（ムターゼ自体の構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常））に分けられる。
治療: B12反応性vitamin B12 responsivenessB12反応性（vitamin B12 responsiveness）vitamin B12 responsiveness（B12反応性）の型では大量ビタミンB12投与、蛋白（特にVal・Ile・Thr・Met）制限食、急性期のカルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）補充・代謝クライシス管理。

まとめ

B12はメチルコバラミンmethylcobalaminメチルコバラミン（methylcobalamin）methylcobalamin（メチルコバラミン）（メチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）、細胞質）とアデノシルコバラミンadenosylcobalaminアデノシルコバラミン（adenosylcobalamin）adenosylcobalamin（アデノシルコバラミン）（メチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）、ミトコンドリア）の2つの補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）型で働く。
メチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）の障害はメチルトラップmethyl trapメチルトラップ（methyl trap）methyl trap（メチルトラップ）を介し巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）＋高ホモシステイン血症Hyperhomocysteinemia高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症）を起こす。
メチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）の障害（B12欠乏または先天性酵素欠損）はメチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症）を起こし、神経症状を伴う点が葉酸欠乏と異なる。
悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）（内因子intrinsic factor内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子）欠乏の自己免疫）が後天性B12欠乏の代表的原因。
先天性メチルマロン酸血症Methylmalonic acidemiaメチルマロン酸血症（Methylmalonic acidemia）Methylmalonic acidemia（メチルマロン酸血症）はB12反応性vitamin B12 responsivenessB12反応性（vitamin B12 responsiveness）vitamin B12 responsiveness（B12反応性）/非反応性に分け、蛋白制限とB12補充・カルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）補充で管理する。

出典

1.講義 amino_acids_Eng_2022_09_13（B12／メチルマロニルCoA代謝の部分）対応セミナーPDF（Vit B12 deficiency and methylmalonyl acidemia）は非標準フォントエンコーディングでテキスト抽出できなかった。本ノートはこの講義とシラバス項目、および標準的生化学に基づく。