Biochemistry · 8/1

ヘムの生合成と分解；鉄の恒常性

Biosynthesis and degradation of heme; iron homeostasis — L II

応用トピック: 血清総ビリルビン・直接ビリルビンの測定肝疾患の皮膚症状プリン・鉄・銅代謝および希少代謝疾患急性肝不全患者の管理鉄欠乏性貧血慢性疾患に伴う貧血ポルフィリン症ヘモクロマトーシスとウィルソン病妊娠と血液疾患新生児黄疸新生児黄疸貧血の徴候・症状と評価
疾患: 鉛中毒

🧠 ヘム代謝は「作る（ALA合成酵素から始まる合成）」「使う（酸素運搬oxygen transport酸素運搬（oxygen transport）oxygen transport（酸素運搬）・電子伝達electron transport電子伝達（electron transport）electron transport（電子伝達））」「壊す（ヘムオキシゲナーゼheme oxygenaseヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase）heme oxygenase（ヘムオキシゲナーゼ）でビリルビンへ）」の3段で読み、鉄はその全過程で「貯める・運ぶ・守る（Fenton反応Fenton reactionFenton反応（Fenton reaction）Fenton reaction（Fenton反応）から）」システムとセットで理解する。鉄はフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）に貯蔵され、ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）が全身の鉄バランスを、IRP-TfR/フェロポーチンferroportinフェロポーチン（ferroportin）ferroportin（フェロポーチン）系が細胞内鉄を調節する。ヘム合成heme synthesisヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成）の律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）（ALA合成酵素）の組織別調節と、赤血球死後post-mortem死後（post-mortem）post-mortem（死後）のビリルビン産生・新生児黄疸neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸）の光線療法phototherapy光線療法（phototherapy）phototherapy（光線療法）機序が臨床の要。

鉄の恒常性

鉄依存性の酸化ストレス：Fenton反応とフェロトーシス

遊離の2価鉄（Fe²⁺）は過酸化水素hydrogen peroxide過酸化水素（hydrogen peroxide）hydrogen peroxide（過酸化水素）と反応し、極めて反応性の高いヒドロキシラジカルを生む（Fenton反応Fenton reactionFenton反応（Fenton reaction）Fenton reaction（Fenton反応））。

\text{Fe}^{2+} + \text{H}_2\text{O}_2 \rightarrow \text{Fe}^{3+} + \text{OH}^- + \text{OH}^{\bullet}

⚠️ 鉄は貯蔵・運搬中は必ず「保護された」形でなければならない。 遊離鉄free iron遊離鉄（free iron）free iron（遊離鉄）はFenton反応Fenton reactionFenton反応（Fenton reaction）Fenton reaction（Fenton反応）で活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種）を発生させ、脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化）を介した細胞死（フェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）, ferroptosis）を引き起こしうる。だから鉄は常にタンパク質（フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）、トランスフェリンtransferrinトランスフェリン（transferrin）transferrin（トランスフェリン）など）に結合した状態で扱われる。

鉄の貯蔵：フェリチン

フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）は24サブユニット（subunit、FtH＋FtL）からなる貯蔵タンパクで、鉄を無毒化された形で大量に格納する。

サブユニット	機能
FtH（H鎖）	フェロキシダーゼ活性ferroxidase activityフェロキシダーゼ活性（ferroxidase activity）ferroxidase activity（フェロキシダーゼ活性）：2Fe²⁺ + O₂ + 2H⁺ → 2Fe³⁺ + H₂O₂
FtL（L鎖）	鉄の移送・フェリハイドライトferrihydriteフェリハイドライト（ferrihydrite）ferrihydrite（フェリハイドライト）としての貯蔵（1粒子あたり最大約4500 Fe³⁺を格納可能）

全身の鉄レベルの調節：ヘプシジン

肝で産生されるヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）が、全身の鉄バランスの中心的調節ホルモン。

調節因子	ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）への効果
血漿鉄上昇	ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）↑
炎症	ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）↑
赤血球造血erythropoiesis赤血球造血（erythropoiesis）erythropoiesis（赤血球造血）の亢進	ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）↓（エリスロフェロン, erythroferroneを介して抑制）

⚠️ 炎症性貧血anemia of inflammation炎症性貧血（anemia of inflammation）anemia of inflammation（炎症性貧血）の機序。 炎症はヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）を上昇させ、鉄の腸管吸収intestinal absorption腸管吸収（intestinal absorption）intestinal absorption（腸管吸収）・貯蔵細胞からの放出を抑える。これが慢性炎症状態chronic inflammatory state慢性炎症状態（chronic inflammatory state）chronic inflammatory state（慢性炎症状態）でみられる鉄欠乏様貧血（実際は鉄の隔離）の機序になる。

細胞内鉄レベルの調節

2つの連結した制御システムが、細胞内鉄濃度を保つ。

系	仕組み
TfR（トランスフェリン受容体transferrin receptor (TfR)トランスフェリン受容体（transferrin receptor (TfR)）transferrin receptor (TfR)（トランスフェリン受容体））連結系	肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）鉄↑ → IRP（鉄制御タンパク）が変化 → TfR1・TfR1-HFE・TfR2-HFE複合体を介しヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）産生を調節 → 鉄吸収を制御
フェロポーチンferroportinフェロポーチン（ferroportin）ferroportin（フェロポーチン）連結系	ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）↑ → フェロポーチンferroportinフェロポーチン（ferroportin）ferroportin（フェロポーチン）分解↑ → 腸細胞enterocyte腸細胞（enterocyte）enterocyte（腸細胞）からの鉄排出↓、同時にIRPがDMT1（鉄取り込み輸送体）を調節 → 鉄吸収↓

これら2系は協調して全身と細胞内の鉄レベルを同時に調節する（IRP1・IRP2の両方をノックアウトknock-outノックアウト（knock-out）knock-out（ノックアウト）するとヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）への応答が消失することが、この協調のメカニズムMechanismメカニズム（Mechanism）Mechanism（メカニズム）を裏付ける）。

ヘムの生合成

ヘム合成heme synthesisヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成）はミトコンドリアと細胞質を往復する経路で、律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）はALA合成酵素（グリシン＋スクシニルCoAsuccinyl-CoAスクシニルCoA（succinyl-CoA）succinyl-CoA（スクシニルCoA）→δ-アミノレブリン酸aminolevulinic acid (ALA)アミノレブリン酸（aminolevulinic acid (ALA)）aminolevulinic acid (ALA)（アミノレブリン酸）、ピリドキサールリン酸pyridoxal phosphateピリドキサールリン酸（pyridoxal phosphate）pyridoxal phosphate（ピリドキサールリン酸）＝ビタミンB6依存）。

⭐ ALA合成酵素には組織特異的な2つのアイソザイムisoenzymeアイソザイム（isoenzyme）isoenzyme（アイソザイム）がある。 ALAS1（housekeeping型）は全身の細胞に発現し、ヘムそのものによるネガティブフィードバックnegative feedbackネガティブフィードバック（negative feedback）negative feedback（ネガティブフィードバック）を受ける（ヘム不足で誘導）。ALAS2（erythroid型）は赤芽球に特異的で、鉄の利用能availability利用能（availability）availability（利用能）によって調節される（IRP/IRE系を介する）。この使い分けにより、全身のヘム需要と赤血球造血erythropoiesis赤血球造血（erythropoiesis）erythropoiesis（赤血球造血）特有の需要が独立に制御される。

ポルフィリン症

ヘム合成heme synthesisヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成）経路の各段階の酵素欠損により、特徴的な中間体（ポルフィリン前駆体porphyrin precursorポルフィリン前駆体（porphyrin precursor）porphyrin precursor（ポルフィリン前駆体）、porphyrin precursor）が蓄積する疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）。

⚠️ 晩発性皮膚ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）は比較的頻度が高い（約1:500）。 ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素uroporphyrinogen decarboxylaseウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素（uroporphyrinogen decarboxylase）uroporphyrinogen decarboxylase（ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素）の障害でウロポルフィリンuroporphyrinウロポルフィリン（uroporphyrin）uroporphyrin（ウロポルフィリン）などが蓄積し、光線曝露部位の皮膚症dermopathy皮膚症（dermopathy）dermopathy（皮膚症）状を呈する。

⚠️ 鉛lead鉛（lead）lead（鉛）（Pb）中毒はヘム合成heme synthesisヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成）を複数箇所で阻害する。 鉛lead鉛（lead）lead（鉛）はALA脱水酵素ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)ALA脱水酵素（ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)）ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)（ALA脱水酵素）・フェロケラターゼferrochelataseフェロケラターゼ（ferrochelatase）ferrochelatase（フェロケラターゼ）など複数のヘム合成heme synthesisヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成）酵素を阻害し、貧血・神経症状を来す（環境曝露としての鉛中毒lead poisoning鉛中毒（lead poisoning）lead poisoning（鉛中毒）の生化学的基盤）。

光線力学療法への応用

局所投与topical (local) administration局所投与（topical (local) administration）topical (local) administration（局所投与）したδ-アミノレブリン酸aminolevulinic acid (ALA)アミノレブリン酸（aminolevulinic acid (ALA)）aminolevulinic acid (ALA)（アミノレブリン酸）が皮膚腫瘍細胞skin tumor cell皮膚腫瘍細胞（skin tumor cell）skin tumor cell（皮膚腫瘍細胞）でポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）に変換され蓄積することを利用し、630 nm光を照射して皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）（skin cancer、表在性）を選択的に破壊する光線力学療法photodynamic therapy光線力学療法（photodynamic therapy）photodynamic therapy（光線力学療法）に応用される。

赤血球の死とヘムの分解

赤血球の寿命は約120日。老化した赤血球は主に脾spleen脾（spleen）spleen（脾）で処理され、ヘムが分解される。

flowchart TD
  A["ヘム"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heme oxygenase'>ヘムオキシゲナーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methenyl bridge'>メテニル架橋</span>を酸化、CO放出"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliverdin'>ビリベルジン</span>"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biliverdin reductase'>ビリベルジン還元酵素</span>"]
  D --> E["ビリルビン（bilirubin, Z,Z配置）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intramolecular hydrogen bond'>分子内水素結合</span>で疎水性表面"]
  E --> F["血中：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='albumin binding'>アルブミン結合</span>（間接/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Unconjugated bilirubin'>非抱合型ビリルビン</span>）"]
  F --> G["肝：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucuronosyltransferase, UGT'>UDP-グルクロン酸転移酵素</span>で抱合<br>（直接/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conjugated bilirubin'>抱合型ビリルビン</span>）"]
  G --> H["胆汁中へ能動輸送、腸へ排泄"]

ヘムオキシゲナーゼheme oxygenaseヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase）heme oxygenase（ヘムオキシゲナーゼ）反応は遊離ヘムfree heme遊離ヘム（free heme）free heme（遊離ヘム）の毒性から保護し、一酸化炭素carbon monoxide, CO一酸化炭素（carbon monoxide, CO）carbon monoxide, CO（一酸化炭素）（CO）を副産物として放出する。
ビリルビンはZ,Z配置で分子内水素結合intramolecular hydrogen bond分子内水素結合（intramolecular hydrogen bond）intramolecular hydrogen bond（分子内水素結合）を形成し、分子表面全体が疎水性になる（→水に溶けず、アルブミンに結合して運ばれる）。

腸管でのさらなる代謝

腸内細菌により、抱合型ビリルビンconjugated bilirubin抱合型ビリルビン（conjugated bilirubin）conjugated bilirubin（抱合型ビリルビン）からグルクロン酸glucuronic acidグルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）が加水分解で外され、ビニル基vinyl groupビニル基（vinyl group）vinyl group（ビニル基）がエチル基ethyl groupエチル基（ethyl group）ethyl group（エチル基）に還元され、さらに還元されてウロビリノーゲンurobilinogenウロビリノーゲン（urobilinogen）urobilinogen（ウロビリノーゲン）が生じる。

一部は再吸収され血中に戻り、酸化されてウロビリンurobilinウロビリン（urobilin）urobilin（ウロビリン）となり腎から排泄される。
再吸収されなかった分は腸内でステルコビリンstercobilinステルコビリン（stercobilin）stercobilin（ステルコビリン）に還元され糞便中に排泄される（便の色の由来）。

ビリルビンの臨床的意義

病態	変化するビリルビン分画	尿・便中ウロビリノーゲンurobilinogenウロビリノーゲン（urobilinogen）urobilinogen（ウロビリノーゲン）
肝障害（肝炎・肝硬変・真菌毒素など）	直接・間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）両方上昇	—
溶血性貧血	間接（非抱合型unconjugated非抱合型（unconjugated）unconjugated（非抱合型））ビリルビン上昇	正常〜増加
閉塞性黄疸obstructive jaundice閉塞性黄疸（obstructive jaundice）obstructive jaundice（閉塞性黄疸）（膵頭部癌carcinoma of the pancreatic head膵頭部癌（carcinoma of the pancreatic head）carcinoma of the pancreatic head（膵頭部癌）・胆石など）	直接（抱合型）ビリルビン上昇	尿・便中に欠如

⭐ 正常血清ビリルビンは<26 µmol/L、>85 µmol/Lで黄疸が肉眼的に確認できる。 組織ビリルビンは通常<50 nmol/L。

新生児黄疸と光線療法

胎児赤血球fetal red blood cell胎児赤血球（fetal red blood cell）fetal red blood cell（胎児赤血球）の寿命は約70日（成人赤血球より短い）で、HbF（fetal hemoglobin）→HbA（adult hemoglobin）への入れ替わりに伴い赤血球破壊red cell destruction赤血球破壊（red cell destruction）red cell destruction（赤血球破壊）が増加する。加えて新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）は肝のUDP-グルクロン酸転移酵素UDP-glucuronosyltransferase, UGTUDP-グルクロン酸転移酵素（UDP-glucuronosyltransferase, UGT）UDP-glucuronosyltransferase, UGT（UDP-グルクロン酸転移酵素）活性が未成熟なため、間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）が処理しきれず蓄積しやすい。

⚠️ 核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）は非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）の脳への毒性。疎水性の非抱合型ビリルビンUnconjugated bilirubin非抱合型ビリルビン（Unconjugated bilirubin）Unconjugated bilirubin（非抱合型ビリルビン）は血液脳関門を通過でき、重度の高ビリルビン血症Hyperbilirubinemia高ビリルビン血症（Hyperbilirubinemia）Hyperbilirubinemia（高ビリルビン血症）では中枢神経系に沈着し核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）（神経症状を伴う重篤な黄疸）を起こす。

治療：460–490 nmの青色光により、ビリルビンのZ,Z配置がより親水性hydrophilic親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性）のZ,E配置（および環化産物ルミルビン, lumirubin）へ変換される（光異性化photoisomerization光異性化（photoisomerization）photoisomerization（光異性化）・光酸化photooxidation光酸化（photooxidation）photooxidation（光酸化））。これらは水溶性が高く、抱合を経ずに排泄されうるため、核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）のリスクを回避できる。

まとめ

遊離鉄free iron遊離鉄（free iron）free iron（遊離鉄）はFenton反応Fenton reactionFenton反応（Fenton reaction）Fenton reaction（Fenton反応）で活性酸素reactive oxygen species活性酸素（reactive oxygen species）reactive oxygen species（活性酸素）を生みフェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）を招くため、常にタンパク結合protein bindingタンパク結合（protein binding）protein binding（タンパク結合）状態で扱われる。
フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）（FtH=フェロキシダーゼ、FtL=貯蔵）が鉄を無毒化して貯蔵。ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）が全身の鉄バランスを、IRP-TfR/フェロポーチンferroportinフェロポーチン（ferroportin）ferroportin（フェロポーチン）系が細胞内鉄を調節する。
ヘム合成heme synthesisヘム合成（heme synthesis）heme synthesis（ヘム合成）の律速はALA合成酵素（B6依存）。ALAS1（housekeeping、ヘムでフィードバック）とALAS2（赤芽球特異的、鉄依存）の使い分けが重要。ポルフィリン症porphyriaポルフィリン症（porphyria）porphyria（ポルフィリン症）・鉛中毒lead poisoning鉛中毒（lead poisoning）lead poisoning（鉛中毒）は経路の障害例。
赤血球死後post-mortem死後（post-mortem）post-mortem（死後）、ヘムオキシゲナーゼheme oxygenaseヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase）heme oxygenase（ヘムオキシゲナーゼ）→ビリベルジン還元酵素biliverdin reductaseビリベルジン還元酵素（biliverdin reductase）biliverdin reductase（ビリベルジン還元酵素）でビリルビンが生成、肝でグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）後に排泄。
溶血性貧血=間接ビリルビンindirect bilirubin間接ビリルビン（indirect bilirubin）indirect bilirubin（間接ビリルビン）↑、閉塞性黄疸obstructive jaundice閉塞性黄疸（obstructive jaundice）obstructive jaundice（閉塞性黄疸）=直接ビリルビンdirect bilirubin直接ビリルビン（direct bilirubin）direct bilirubin（直接ビリルビン）↑（ウロビリノーゲンurobilinogenウロビリノーゲン（urobilinogen）urobilinogen（ウロビリノーゲン）欠如）。
新生児黄疸neonatal jaundice新生児黄疸（neonatal jaundice）neonatal jaundice（新生児黄疸）は肝酵素liver enzymes肝酵素（liver enzymes）liver enzymes（肝酵素）未成熟＋胎児赤血球fetal red blood cell胎児赤血球（fetal red blood cell）fetal red blood cell（胎児赤血球）の短寿命による。青色光がビリルビンをZ,E型/ルミルビンに変え水溶性を高め、核黄疸kernicterus核黄疸（kernicterus）kernicterus（核黄疸）を防ぐ。