プリン・鉄・銅代謝および希少代謝疾患

🧠 全体像：尿酸、鉄、銅copper銅（copper）copper（銅）はいずれも「産生・吸収」と「排泄・再利用」の釣り合いが崩れると組織に蓄積する。検査値Labs検査値（Labs）Labs（検査値）だけで病名を決めず、結晶または臓器鉄・銅copper銅（copper）copper（銅）の存在と臓器障害を結びつけて診断する。

プリン代謝と尿酸

ヒトではプリン塩基purine baseプリン塩基（purine base）purine base（プリン塩基）はヒポキサンチンhypoxanthineヒポキサンチン（hypoxanthine）hypoxanthine（ヒポキサンチン）、キサンチンxanthineキサンチン（xanthine）xanthine（キサンチン）を経てキサンチンオキシダーゼxanthine oxidaseキサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ）により尿酸となる。プリン供給の多くは細胞・核酸代謝に由来し、食事由来は一部である。尿酸は腎と腸から排泄され、腎近位尿細管renal proximal tubule腎近位尿細管（renal proximal tubule）renal proximal tubule（腎近位尿細管）では濾過後に再吸収・分泌・再吸収を受けるため、輸送体や腎機能の影響が大きい。

flowchart TD
    A["核酸分解・新規合成<br>食事性プリン"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoxanthine'>ヒポキサンチン</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xanthine'>キサンチン</span>"]
    C --> D["尿酸"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal excretion (renal elimination)'>腎排泄</span>"]
    D --> F["腸管排泄"]
    B --> G["HGPRTによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salvage pathway'>サルベージ経路</span><br>IMPなどのヌクレオチドへ再利用"]

血清尿酸の基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）は検査室・性別で異なる。尿酸塩の溶解限界はおよそ6.8 mg/dL（約404 μmol/L）だが、温度、pH、局所環境local environment局所環境（local environment）local environment（局所環境）で結晶化crystallization結晶化（crystallization）crystallization（結晶化）は変わるため、「480 μmol/Lを超えれば必ず沈着する」という固定閾値ではない。

レッシュ・ナイハン症候群

レッシュ・ナイハン症候群Lesch-Nyhan syndromeレッシュ・ナイハン症候群（Lesch-Nyhan syndrome）Lesch-Nyhan syndrome（レッシュ・ナイハン症候群）はX連鎖性HPRT1病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）によるヒポキサンチンhypoxanthineヒポキサンチン（hypoxanthine）hypoxanthine（ヒポキサンチン）・グアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）ホスホリボシルトランスフェラーゼ（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase：HGPRT）欠損である。サルベージ経路salvage pathwayサルベージ経路（salvage pathway）salvage pathway（サルベージ経路）が失われ、新規プリン合成purine synthesisプリン合成（purine synthesis）purine synthesis（プリン合成）と尿酸産生が増える。

• 高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、尿酸結石uric acid stone尿酸結石（uric acid stone）uric acid stone（尿酸結石）・橙色砂状尿orange sand urine橙色砂状尿（orange sand urine）orange sand urine（橙色砂状尿）、腎障害
• ジストニアdystoniaジストニア（dystonia）dystonia（ジストニア）などの運動障害、発達・知的障害、特徴的な自傷行動self-injurious behavior自傷行動（self-injurious behavior）self-injurious behavior（自傷行動）
• 大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血（macrocytic anemia）macrocytic anemia（大球性貧血）を伴うことがあるが、ビタミンB12欠乏が疾患の定義ではない
• 尿酸低下療法は腎合併症を減らすが、神経症状には別途多職種支援が必要

高尿酸血症と痛風

高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）は検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見）であり、痛風は尿酸一ナトリウム結晶monosodium urate, MSU尿酸一ナトリウム結晶（monosodium urate, MSU）monosodium urate, MSU（尿酸一ナトリウム結晶）に対する炎症性疾患である。両者は同義ではなく、急性発作中の血清尿酸は正常のこともある。

flowchart TD
    A["持続する尿酸<span class='jp-term jp-term-diagram' title='supersaturation'>過飽和</span>"] --> B["低温・pH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='local environment'>局所環境</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monosodium urate crystal'>MSU結晶</span>化"]
    B --> C["マクロファージが結晶を貪食"]
    C --> D["NLRP3<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammasome activation'>インフラマソーム活性化</span>"]
    D --> E["IL-1β・好中球流入"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute gout attack'>急性痛風発作</span>"]
    B --> G["慢性沈着"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Tophi'>痛風結節</span>・骨びらん・腎結石"]

臨床像

• 初発は夜間の急激な単関節炎monoarthritis単関節炎（monoarthritis）monoarthritis（単関節炎）が典型で、第一中足趾toe(s)足趾（toe(s)）toe(s)（足趾）節関節の発作をポダグラpodagraポダグラ（podagra）podagra（ポダグラ）という。足関節ankle joint足関節（ankle joint）ankle joint（足関節）、膝、手指、肘、アキレス腱Achilles tendonアキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱）周囲にも起こる。
• 発赤、熱感、腫脹、皮膚緊張skin turgor皮膚緊張（skin turgor）skin turgor（皮膚緊張）と激痛が数日続き、無症候の間欠期を挟んで再発する。
• 慢性化すると耳介、肘、指、アキレス腱Achilles tendonアキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱）などに硬い痛風結節Tophi痛風結節（Tophi）Tophi（痛風結節）が生じる。潰瘍から白亜状内容が出ることがあり、神経圧迫nerve compression神経圧迫（nerve compression）nerve compression（神経圧迫）、変形、骨びらんを起こす。
• 単純X線では慢性期に張り出し縁を伴う打ち抜き状骨びらんpunched-out bone erosion打ち抜き状骨びらん（punched-out bone erosion）punched-out bone erosion（打ち抜き状骨びらん）、超音波では二重輪郭徴候double-contour sign二重輪郭徴候（double-contour sign）double-contour sign（二重輪郭徴候）や痛風結節Tophi痛風結節（Tophi）Tophi（痛風結節）を捉える。

診断

急性単関節炎monoarthritis単関節炎（monoarthritis）monoarthritis（単関節炎）では関節穿刺arthrocentesis関節穿刺（arthrocentesis）arthrocentesis（関節穿刺）を行い、感染性関節炎septic (infectious) arthritis感染性関節炎（septic (infectious) arthritis）septic (infectious) arthritis（感染性関節炎）を同時に除外する。偏光顕微鏡polarization microscope偏光顕微鏡（polarization microscope）polarization microscope（偏光顕微鏡）で針状・強い負の複屈折negative birefringence負の複屈折（negative birefringence）negative birefringence（負の複屈折）を示すMSU結晶monosodium urate crystalMSU結晶（monosodium urate crystal）monosodium urate crystal（MSU結晶）の確認が標準である。コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）への反応は特異的ではなく、診断試験として用いない。穿刺不能時には臨床像、超音波、二重エネルギーCT（dual-energy CT）を組み合わせる。

治療

フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）は尿酸排泄促進薬uricosuric drug尿酸排泄促進薬（uricosuric drug）uricosuric drug（尿酸排泄促進薬）ではなくキサンチンオキシダーゼxanthine oxidaseキサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ）阻害薬である。ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）は主に腫瘍崩壊症候群tumor lysis syndrome, TLS腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome, TLS）tumor lysis syndrome, TLS（腫瘍崩壊症候群）の高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）へ用い、通常の慢性痛chronic pain慢性痛（chronic pain）chronic pain（慢性痛）風治療ではない。ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン）やフェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）の軽い尿酸低下作用は、適応のある併存症で活用し得るがULTの代替ではない。

鉄過剰症

鉄過剰は、遺伝性ヘモクロマトーシスhereditary hemochromatosis遺伝性ヘモクロマトーシス（hereditary hemochromatosis）hereditary hemochromatosis（遺伝性ヘモクロマトーシス）の腸管吸収intestinal absorption腸管吸収（intestinal absorption）intestinal absorption（腸管吸収）亢進と、反復輸血repeated transfusion反復輸血（repeated transfusion）repeated transfusion（反復輸血）・無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血）・過剰な非経口鉄などによる二次性鉄過剰secondary iron overload二次性鉄過剰（secondary iron overload）secondary iron overload（二次性鉄過剰）に大別する。鉄は肝、膵、心、下垂体、関節、皮膚に蓄積して酸化障害oxidative damage酸化障害（oxidative damage）oxidative damage（酸化障害）を起こす。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepcidin'>ヘプシジン</span>不足／作用異常"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferroportin'>フェロポルチン</span>から鉄放出が持続"]
    B --> C["腸管鉄吸収と血中鉄増加"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transferrin'>トランスフェリン</span>飽和"]
    D --> E["肝・膵・心・下垂体へ沈着"]
    E --> F["線維化・糖尿病・心筋症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogonadism'>性腺機能低下</span>"]

遺伝性ヘモクロマトーシス

欧州系集団ではHFE p.Cys282Tyrホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）が代表的で、ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）、ヘモジュベリンhemojuvelinヘモジュベリン（hemojuvelin）hemojuvelin（ヘモジュベリン）、トランスフェリン受容体transferrin receptor (TfR)トランスフェリン受容体（transferrin receptor (TfR)）transferrin receptor (TfR)（トランスフェリン受容体）2、フェロポルチンferroportinフェロポルチン（ferroportin）ferroportin（フェロポルチン）などに関連する非HFE型もある。女性では月経・妊娠による鉄喪失のため発症が遅れやすいが、性差だけで除外しない。

疲労、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・肝硬変、MCP関節症arthropathy関節症（arthropathy）arthropathy（関節症）、皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）、糖尿病、心筋症・不整脈、下垂体性性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）を来す。肝硬変が成立すると鉄除去後も肝細胞癌サーベイランスHCC surveillance肝細胞癌サーベイランス（HCC surveillance）HCC surveillance（肝細胞癌サーベイランス）が必要である。

治療

• 瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）が第一選択で、導入期はフェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）約50 μg/L、維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）は50～100 μg/Lを目安に過度の貧血を避ける。
• 瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）不能の重い貧血・輸血依存例ではデフェロキサミンdeferoxamineデフェロキサミン（deferoxamine）deferoxamine（デフェロキサミン）、デフェラシロクスdeferasiroxデフェラシロクス（deferasirox）deferasirox（デフェラシロクス）などの鉄キレート薬iron-chelating agent鉄キレート薬（iron-chelating agent）iron-chelating agent（鉄キレート薬）を原因に応じて用いる。
• 鉄・ビタミンCサプリメントsupplementサプリメント（supplement）supplement（サプリメント）を避け、肝障害があればアルコールを避ける。生の貝類shellfish貝類（shellfish）shellfish（貝類）によるビブリオ・バルニフィカスVibrio vulnificusバルニフィカス（Vibrio vulnificus）Vibrio vulnificus（バルニフィカス）重症感染にも注意する。
• 極端な低鉄食だけでは病態を制御できず、治療的瀉血therapeutic phlebotomy治療的瀉血（therapeutic phlebotomy）therapeutic phlebotomy（治療的瀉血）の代わりにならない。

Wilson病

ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）は常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）ATP7B病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）により、銅copper銅（copper）copper（銅）の胆汁排泄とセルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）への組込みが障害される疾患である。肝、脳、角膜、血球、腎、骨などに銅copper銅（copper）copper（銅）が蓄積する。

flowchart TD
    A["ATP7B機能低下"] --> B["胆汁への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>排泄低下"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>蓄積"]
    C --> D["肝障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>の血中放出"]
    D --> E["脳・角膜・腎・赤血球へ沈着"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropsychiatric symptoms'>神経精神症状</span>・KF輪・溶血・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular injury'>尿細管障害</span>"]

診断

単一検査では確定できない。セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）低値、24時間尿中銅copper銅（copper）copper（銅）増加、細隙灯slit-lamp細隙灯（slit-lamp）slit-lamp（細隙灯）によるカイザー・フライシャー輪Kayser-Fleischer ringカイザー・フライシャー輪（Kayser-Fleischer ring）Kayser-Fleischer ring（カイザー・フライシャー輪）、肝銅copper銅（copper）copper（銅）定量、遺伝学的検査をライプツィヒスコアLeipzig scoreライプツィヒスコア（Leipzig score）Leipzig score（ライプツィヒスコア）などで統合する。血清総銅copper銅（copper）copper（銅）はセルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）低下により低値でもよく、「血清銅serum copper血清銅（serum copper）serum copper（血清銅）高値」を必須条件にしない。

治療

• 症候性ではD-ペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）またはトリエンチンtrientineトリエンチン（trientine）trientine（トリエンチン）で銅copper銅（copper）copper（銅）を尿中へ排泄させる。神経症状は導入時に一過性悪化し得るため専門管理する。
• 亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）は腸管でメタロチオネインmetallothioneinメタロチオネイン（metallothionein）metallothionein（メタロチオネイン）を誘導して銅copper銅（copper）copper（銅）吸収を抑え、無症候例や維持療法などで用いる。有意な肝障害ではキレート薬chelating agentキレート薬（chelating agent）chelating agent（キレート薬）が推奨される。³
• 治療は原則生涯継続し、尿中銅copper銅（copper）copper（銅）、肝機能、血算、腎・神経所見neurological findings神経所見（neurological findings）neurological findings（神経所見）で効果と過治療を監視する。
• 肝、貝類shellfish貝類（shellfish）shellfish（貝類）、ナッツ、ココアなど銅copper銅（copper）copper（銅）の多い食品を治療初期に控えるが、食事だけで治療しない。
• ⚠️ ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）による急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）または非代償性肝硬変decompensated cirrhosis非代償性肝硬変（decompensated cirrhosis）decompensated cirrhosis（非代償性肝硬変）では、緊急に肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）施設へ紹介する。

まとめ

• 高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）は痛風と同義ではなく、関節液joint fluid関節液（joint fluid）joint fluid（関節液）中MSU結晶monosodium urate crystalMSU結晶（monosodium urate crystal）monosodium urate crystal（MSU結晶）の確認が診断の基本である。
• 痛風はアロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）低用量開始・漸増による目標値治療を基本とし、フェブキソスタットfebuxostatフェブキソスタット（febuxostat）febuxostat（フェブキソスタット）もキサンチンオキシダーゼxanthine oxidaseキサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）xanthine oxidase（キサンチンオキシダーゼ）阻害薬である。¹⁴
• ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）はTSAT・フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）、遺伝学、MRI、臓器障害を統合し、瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）で鉄を除く。
• ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）はセルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）だけで決めず、複数検査を統合して生涯の除銅copper銅（copper）copper（銅）治療を行う。