代謝性・遺伝性肝疾患

🧠 全体像：遺伝性代謝性肝疾患3つは蓄積する物質（鉄・銅copper銅（copper）copper（銅）・異常タンパク）が違うだけで、いずれも「排泄・分泌の欠陥→組織への毒性蓄積→肝障害＋特徴的な肝外extrahepatic肝外（extrahepatic）extrahepatic（肝外）病変」という同じ機序の型を踏む。

非遺伝性の代謝性肝疾患 — MASLD / MASH（旧NAFLD / NASH）

定義

• 2023年、AASLD・EASLなど複数学会の合意によりNAFLD（非アルコール性脂肪肝疾患Nonalcoholic fatty liver disease非アルコール性脂肪肝疾患（Nonalcoholic fatty liver disease）Nonalcoholic fatty liver disease（非アルコール性脂肪肝疾患））はMASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患））、NASH（非アルコール性脂肪肝炎non-alcoholic steatohepatitis (NASH)非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis (NASH)）non-alcoholic steatohepatitis (NASH)（非アルコール性脂肪肝炎））はMASH（代謝機能障害関連脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）炎）へ改称された。「飲酒しないこと」を条件とする除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）から、肥満・2型糖尿病・脂質異常など心代謝リスク因子の存在を条件とする積極的診断へ転換した点が要点。
• 一定量以上の飲酒（目安：女性週140 g超、男性週210 g超）を伴い代謝リスク因子も併せ持つ群はMetALDとして区別される。
• スペクトラム：単純脂肪変性simple steatosis単純脂肪変性（simple steatosis）simple steatosis（単純脂肪変性） → MASH（旧NASH）→ 線維化・肝硬変。
• MASHはアルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）を模倣：肝細胞破壊HLA-DR3/DR4細胞破壊（HLA-DR3/DR4）HLA-DR3/DR4（細胞破壊）、実質炎症、細胞周囲線維化。

関連（メタボリック症候群）

• インスリン抵抗性、2型糖尿病、肥満、脂質異常（TAG増加、HDL低下、LDL増加）。

発生機序

• インスリン抵抗性 → 肝細胞へのTAG蓄積 → 脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化） → ミトコンドリア・膜傷害 → アポトーシス。

臨床

• 脂肪変性は通常無症状。
• MASH・進行例：倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）、右上腹部不快感、脱力。
• 緩徐進行、確定診断に肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）。
• 治療：減量＋インスリン感受性insulin sensitivityインスリン感受性（insulin sensitivity）insulin sensitivity（インスリン感受性）の改善。

遺伝性代謝性肝疾患

A）ヘモクロマトーシス — 「ブロンズ糖尿病」

• 過剰な鉄蓄積の遺伝性疾患。
• 正常な体内鉄2〜6 g → ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）で約50 g。
• 名称の由来：
  1. ブロンズ皮膚 ＝ ヘモジデリンhemosiderinヘモジデリン（hemosiderin）hemosiderin（ヘモジデリン）＋メラニン増加
  2. 糖尿病 ＝ 膵傷害

発生機序

• HFE遺伝子の変異 → ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）の調節不全（肝の鉄ホルモン、通常は腸管鉄吸収を抑制）。
• ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）低下 → 制御不能な腸管鉄吸収 → マクロファージの飽和 → 遊離鉄free iron遊離鉄（free iron）free iron（遊離鉄）が組織へ漏出 → ROS・過酸化 → 壊死＋線維化。

flowchart TD
    A["HFE遺伝子変異"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepcidin'>ヘプシジン</span>の調節不全"]
    B --> C["制御不能な腸管鉄吸収"]
    C --> D["マクロファージの飽和"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free iron'>遊離鉄</span>の組織への漏出"]
    E --> F["ROS・過酸化"]
    F --> G["壊死＋線維化<br>（肝・膵・心・皮膚・副腎）"]

形態

• ヘモジデリンhemosiderinヘモジデリン（hemosiderin）hemosiderin（ヘモジデリン）沈着：肝、膵、心筋、皮膚、副腎。
• 肝硬変、膵線維化（→ ブロンズ糖尿病bronze diabetesブロンズ糖尿病（bronze diabetes）bronze diabetes（ブロンズ糖尿病））。

臨床

• ほぼ例外なく男性（女性は月経で保護）。
• 発症は50歳代。
• 症状：肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）、腹痛、皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）、糖尿病、心機能障害（心筋症/不整脈）。
• 死因：HCC、肝硬変、心疾患。
• 治療：定期的な瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）（脱血blood drainage (ECMO outflow from patient)脱血（blood drainage (ECMO outflow from patient)）blood drainage (ECMO outflow from patient)（脱血））。

B）Wilson病

• 銅copper銅（copper）copper（銅）代謝のAR疾患 → 肝、眼、脳への毒性Cu蓄積。

発生機序

• Cuの吸収＋肝への輸送は正常。
• 胆細管bile ductules胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管）Cu排泄の欠陥（ATP7B変異）→ セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）への取り込み・胆汁排泄の失敗 → 進行性のCu蓄積 → 毒性傷害。

形態

• 肝：脂肪変化、肝炎、肝硬変。
• 脳：大脳基底核の萎縮・空洞化cavitation空洞化（cavitation）cavitation（空洞化）。
• 眼：Kayser-Fleischer輪Kayser-Fleischer ringKayser-Fleischer輪（Kayser-Fleischer ring）Kayser-Fleischer ring（Kayser-Fleischer輪）（角膜輪部corneal limbus角膜輪部（corneal limbus）corneal limbus（角膜輪部）Descemet膜Descemet membraneDescemet膜（Descemet membrane）Descemet membrane（Descemet膜）のCu）。

臨床

• 6歳未満での発症は稀。
• 肝疾患または神経精神症状（行動変化、精神病、パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）様）。
• 生化学：血清セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）低下、肝Cu増加、尿中Cu増加。

C）α1-アンチトリプシン欠損

• AR疾患 → 血清AATが異常に低い。
• AATは通常プロテアーゼを阻害（特に炎症部位の好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ））。
• 肝細胞がAATを分泌できない → タンパクが細胞内蓄積（PAS陽性小球）→ 肝傷害。
• 抑制されないエラスターゼelastaseエラスターゼ（elastase）elastase（エラスターゼ）が肺組織を消化するため肺気腫（汎小葉型Panacinar汎小葉型（Panacinar）Panacinar（汎小葉型））。
• 肝障害は多様：肝硬変、劇症肝不全fulminant liver failure劇症肝不全（fulminant liver failure）fulminant liver failure（劇症肝不全）、または軽微な異常。
• 治療：重症なら肝移植、肺特異的な治癒法はない。

簡易比較

💡 ポイント： MASLD/MASH（旧NAFLD/NASH、2023年改称） ＝ 肥満/2型糖尿病/メタボリック症候群metabolic syndromeメタボリック症候群（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリック症候群） — 欧米の慢性肝疾患chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患）第1位。ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス） ＝ HFE、ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）低下、鉄過剰 → 「ブロンズ糖尿病bronze diabetesブロンズ糖尿病（bronze diabetes）bronze diabetes（ブロンズ糖尿病）」＋心筋症＋HCC、治療は瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）。Wilson ＝ ATP7B（AR）、セルロプラスミンceruloplasminセルロプラスミン（ceruloplasmin）ceruloplasmin（セルロプラスミン）低下、Kayser-Fleischer輪Kayser-Fleischer ringKayser-Fleischer輪（Kayser-Fleischer ring）Kayser-Fleischer ring（Kayser-Fleischer輪）、大脳基底核/パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）。α1-AT欠損 ＝ 肝（PAS陽性小球）＋汎小葉型Panacinar汎小葉型（Panacinar）Panacinar（汎小葉型）肺気腫。

まとめ

• MASLD/MASH（旧NAFLD/NASH、2023年改称）は欧米の慢性肝疾患chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患）第1位で、心代謝リスク因子の存在を条件に積極的診断する。
• ヘモクロマトーシスhemochromatosisヘモクロマトーシス（hemochromatosis）hemochromatosis（ヘモクロマトーシス）はHFE変異→ヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）低下→制御不能な腸管鉄吸収→組織への鉄沈着が機序で、ブロンズ皮膚＋糖尿病＋心筋症を来し、治療は瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）。
• Wilson病Wilson diseaseWilson病（Wilson disease）Wilson disease（Wilson病）はATP7B変異（AR）による胆細管bile ductules胆細管（bile ductules）bile ductules（胆細管）への銅copper銅（copper）copper（銅）排泄障害で、肝・大脳基底核（パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム））・角膜（Kayser-Fleischer輪Kayser-Fleischer ringKayser-Fleischer輪（Kayser-Fleischer ring）Kayser-Fleischer ring（Kayser-Fleischer輪））を侵す。
• α1-アンチトリプシン欠損AAT / A1ATアンチトリプシン欠損（AAT / A1AT）AAT / A1AT（アンチトリプシン欠損）はAR疾患で、肝細胞内in the hepatocyte肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内）へのAAT蓄積による肝障害と、好中球エラスターゼneutrophil elastase, NE好中球エラスターゼ（neutrophil elastase, NE）neutrophil elastase, NE（好中球エラスターゼ）抑制不全による汎小葉型Panacinar汎小葉型（Panacinar）Panacinar（汎小葉型）肺気腫を来す。
• 3疾患とも肝硬変・HCCのリスクがあり、確定診断・重症度評価に肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）を要することが多い。