アルコール・薬物性肝障害

🧠 全体像：アルコール性肝疾患alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患）は脂肪変性→アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）→肝硬変という一方向の進行スペクトラムで、可逆的な脂肪変性の段階でやめられるかどうかが分水嶺watershed分水嶺（watershed）watershed（分水嶺）になる。薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI)薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害）は予測可能predictable予測可能（predictable）predictable（予測可能）（用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））と予測不能（特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性））に分かれ、アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）が急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）の第1原因。

中毒性肝障害（概要）

• あらゆる肝疾患（腫瘍、肝炎、劇症）が毒性傷害から生じうる。
• 予測可能predictable予測可能（predictable）predictable（予測可能）（用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））：閾値量に達すれば誰でも同じ影響。
• 予測不能（特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性））：異物のチトクロムP450cytochrome P450チトクロムP450（cytochrome P450）cytochrome P450（チトクロムP450）代謝の個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）。
• Reye症候群（特殊型）：
  • 壊死を伴わない急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）＋小滴性microvesicular小滴性（microvesicular）microvesicular（小滴性）脂肪変化。
  • 10歳未満の小児、ウイルス感染＋アスピリン（アセチルサリチル酸acetylsalicylic acidアセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid）acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸））が誘因。

アルコール性肝疾患 — 3つの病型

1. 肝脂肪変性hepatic steatosis肝脂肪変性（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪変性）（脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝））
2. アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）
3. 肝硬変

発生機序

• 女性の方が感受性が高い（胃アルコール脱水素酵素alcohol dehydrogenase (ADH)アルコール脱水素酵素（alcohol dehydrogenase (ADH)）alcohol dehydrogenase (ADH)（アルコール脱水素酵素）の低下＋体組成）。
• アルコールがCYP P450を誘導 → 薬物の毒性代謝物toxic metabolite毒性代謝物（toxic metabolite）toxic metabolite（毒性代謝物）への変換増加。
• 脂肪変性：
  • 過剰なNADH（アルコール・アセトアルデヒド脱水素酵素acetaldehyde dehydrogenaseアセトアルデヒド脱水素酵素（acetaldehyde dehydrogenase）acetaldehyde dehydrogenase（アセトアルデヒド脱水素酵素）由来）→ 基質を脂質生合成biosynthesis生合成（biosynthesis）biosynthesis（生合成）へ転換。
  • リポタンパクの構築・分泌の障害。
  • 末梢脂肪異化catabolism異化（catabolism）catabolism（異化）の増加。
• アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）：
  • アセトアルデヒドacetaldehydeアセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド） → 脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化）、タンパク付加体protein adductタンパク付加体（protein adduct）protein adduct（タンパク付加体） → 細胞骨格・膜を破壊。
  • ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全）、ROS、膜流動membrane fluidity膜流動（membrane fluidity）membrane fluidity（膜流動）性の変化。
  • TNF ＝ 主要なサイトカインエフェクター。
• 肝硬変：慢性アルコール依存alcohol dependenceアルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存）者のごく一部のみ進行。

flowchart TD
    A["慢性大量飲酒"] --> B["過剰NADH<br>リポ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein synthesis'>タンパク合成</span>障害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic steatosis'>肝脂肪変性</span>（可逆的）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetaldehyde'>アセトアルデヒド</span>による<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid peroxidation'>脂質過酸化</span>・膜傷害"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcoholic hepatitis'>アルコール性肝炎</span><br>（Mallory小体＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil infiltration'>好中球浸潤</span>）"]
    E --> F["反復<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postictal'>発作後</span> 約1/3で進行"]
    F --> G["肝硬変（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lesser tubercle'>小結節</span>型）"]

形態

臨床像

• 脂肪変性：肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）、ビリルビン・ALPの軽度上昇。
• アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）：多量飲酒heavy drinking多量飲酒（heavy drinking）heavy drinking（多量飲酒）15〜20年後に発症、急性の発熱・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）・体重減少、ビリルビン上昇、ALP上昇、好中球性白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）、反復発作後postictal発作後（postictal）postictal（発作後）約1/3で肝硬変。
• 肝硬変：門脈圧亢進、静脈瘤出血Variceal hemorrhage静脈瘤出血（Variceal hemorrhage）Variceal hemorrhage（静脈瘤出血）、脳症、黄疸、禁酒alcohol abstinence禁酒（alcohol abstinence）alcohol abstinence（禁酒）が主要な治療。
• 末期アルコール依存alcohol dependenceアルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存）者の死因：肝不全、消化管出血、肝腎症候群Hepatorenal syndrome肝腎症候群（Hepatorenal syndrome）Hepatorenal syndrome（肝腎症候群）、HCC。

薬物性肝障害

予測可能な肝毒性物質

• アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） — 急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）の第1原因（NAPQIを介した小葉中心性壊死centrilobular necrosis小葉中心性壊死（centrilobular necrosis）centrilobular necrosis（小葉中心性壊死））。
• テトラサイクリン（小滴性microvesicular小滴性（microvesicular）microvesicular（小滴性）脂肪変性）。
• タマゴテングタケAmanita phalloidesタマゴテングタケ（Amanita phalloides）Amanita phalloides（タマゴテングタケ） の毒素。
• アルコール。

予測不能（特異体質性）な肝毒性物質

• クロルプロマジンchlorpromazineクロルプロマジン（chlorpromazine）chlorpromazine（クロルプロマジン）、スルホンアミドsulfonamideスルホンアミド（sulfonamide）sulfonamide（スルホンアミド）、ハロタンhalothaneハロタン（halothane）halothane（ハロタン）。

補足

• 薬物性慢性肝炎chronic hepatitis慢性肝炎（chronic hepatitis）chronic hepatitis（慢性肝炎）は慢性ウイルス性肝炎viral hepatitisウイルス性肝炎（viral hepatitis）viral hepatitis（ウイルス性肝炎）と臨床的・組織学的に区別不能 → 血清学が重要。
• 傷害パターン：肝細胞壊死hepatocellular necrosis肝細胞壊死（hepatocellular necrosis）hepatocellular necrosis（肝細胞壊死）、胆汁うっ滞、脂肪変性、脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）炎、線維化、血管病変、急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）。

形態・経過

• 大量の喪失 → 萎縮した赤い肝臓、しわの寄った被膜。
• 組織像：肝細胞の破壊＋細網骨格reticulin framework細網骨格（reticulin framework）reticulin framework（細網骨格）の虚脱、数日後に炎症浸潤。
• 1週間超の生存 → 肝細胞再生、経過が長引く → 大結節greater tubercle大結節（greater tubercle）greater tubercle（大結節）性肝硬変。

💡 ポイント： アルコール → 脂肪変性 → アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）（Mallory小体＋好中球）→ 小結節性肝硬変micronodular cirrhosis小結節性肝硬変（micronodular cirrhosis）micronodular cirrhosis（小結節性肝硬変）、TNFが主要メディエーター。アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） ＝ 急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）の第1原因（小葉中心性centrilobular小葉中心性（centrilobular）centrilobular（小葉中心性））。Reye ＝ 小児のアスピリン＋ウイルス → 小滴性microvesicular小滴性（microvesicular）microvesicular（小滴性）脂肪変性＋急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）（壊死なし）。薬物性 → 大結節greater tubercle大結節（greater tubercle）greater tubercle（大結節）性肝硬変、パターンはウイルス性と区別不能 — 血清学が重要。

まとめ

• 毒性肝障害は予測可能predictable予測可能（predictable）predictable（予測可能）（用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性））と予測不能（特異体質性idiosyncratic特異体質性（idiosyncratic）idiosyncratic（特異体質性）、CYP450代謝の個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差））に分かれる。
• Reye症候群は10歳未満の小児がウイルス感染＋アスピリンで誘発される、壊死を伴わない急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）＋小滴性microvesicular小滴性（microvesicular）microvesicular（小滴性）脂肪変化。
• アルコール性肝疾患alcoholic liver diseaseアルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）alcoholic liver disease（アルコール性肝疾患）は脂肪変性→アルコール性肝炎alcoholic hepatitisアルコール性肝炎（alcoholic hepatitis）alcoholic hepatitis（アルコール性肝炎）（Mallory小体＋好中球）→肝硬変（小結節lesser tubercle小結節（lesser tubercle）lesser tubercle（小結節）型）の順に進行し、TNFが主要なメディエーター。反復発作後postictal発作後（postictal）postictal（発作後）約1/3で肝硬変に至る。
• アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）は急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）の第1原因（NAPQIを介した小葉中心性壊死centrilobular necrosis小葉中心性壊死（centrilobular necrosis）centrilobular necrosis（小葉中心性壊死））。
• 薬物性慢性肝炎chronic hepatitis慢性肝炎（chronic hepatitis）chronic hepatitis（慢性肝炎）は臨床的・組織学的にウイルス性と区別不能なため血清学的診断が重要。
• 薬物性肝硬変は大結節greater tubercle大結節（greater tubercle）greater tubercle（大結節）型を呈する。