アミノ酸の分解：炭素骨格の運命；アミノ酸代謝におけるビタミンの役割

🧠 アミノ酸の炭素骨格carbon skeleton炭素骨格（carbon skeleton）carbon skeleton（炭素骨格）は「最終的にクエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）の7つの入口のどれかに合流する」と読み、糖原性glucogenic糖原性（glucogenic）glucogenic（糖原性）か ケト原性ketogenicケト原性（ketogenic）ketogenic（ケト原性）かはその入口で決まる。 ビタミンはこの過程の随所で補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）として働く：葉酸は1炭素単位one-carbon unit炭素単位（one-carbon unit）one-carbon unit（炭素単位）の運搬、B12はメチル基転移methyl group transferメチル基転移（methyl group transfer）methyl group transfer（メチル基転移）とメチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoAメチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA）代謝、B6はアミノ基転移transaminationアミノ基転移（transamination）transamination（アミノ基転移）。BCAA代謝異常とB12/葉酸欠損（高ホモシステイン血症Hyperhomocysteinemia高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症））が臨床的ハイライト。

糖原性アミノ酸とケト原性アミノ酸

炭素骨格carbon skeleton炭素骨格（carbon skeleton）carbon skeleton（炭素骨格）がクエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）のどの中間体（またはピルビン酸）に合流するかで、糖新生に使えるか（糖原性glucogenic糖原性（glucogenic）glucogenic（糖原性））、アセチルCoA/アセトアセチルCoAにしかならないか（ケト原性ketogenicケト原性（ketogenic）ketogenic（ケト原性））が決まる。

1炭素単位の転移：葉酸系

多くのアミノ酸代謝反応で、1つの炭素単位one-carbon unit炭素単位（one-carbon unit）one-carbon unit（炭素単位）（メチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）・メチレン基methylene groupメチレン基（methylene group）methylene group（メチレン基）・ホルミル基formyl groupホルミル基（formyl group）formyl group（ホルミル基）など）の受け渡しが必要になる。この運搬を担うのがテトラヒドロ葉酸tetrahydrofolate (THF)テトラヒドロ葉酸（tetrahydrofolate (THF)）tetrahydrofolate (THF)（テトラヒドロ葉酸）。

⭐ セリンが1炭素単位one-carbon unit炭素単位（one-carbon unit）one-carbon unit（炭素単位）の主要な供給源。 セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼserine hydroxymethyltransferase (SHMT)セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（serine hydroxymethyltransferase (SHMT)）serine hydroxymethyltransferase (SHMT)（セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ）が、セリンの側鎖炭素side-chain carbon側鎖炭素（side-chain carbon）side-chain carbon（側鎖炭素）をTHFに渡してグリシン＋N5,N10-メチレンTHFを作る。この反応が細胞内の1炭素プールを支える中心的な入口。

• THF誘導体（N5-メチルTHF、N5,N10-メチレンTHF、N10-ホルミルTHFなど）は、相互変換されながらプリン合成purine synthesisプリン合成（purine synthesis）purine synthesis（プリン合成）・チミジル酸合成thymidylate synthesisチミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成）・メチオニン再生methionine regenerationメチオニン再生（methionine regeneration）methionine regeneration（メチオニン再生）などに1炭素単位one-carbon unit炭素単位（one-carbon unit）one-carbon unit（炭素単位）を供給する。

グリシンの直接脱アミノ化：グリシン開裂系

グリシンは、グリシン開裂系glycine cleavage systemグリシン開裂系（glycine cleavage system）glycine cleavage system（グリシン開裂系）（複合酵素、リポ酸lipoic acidリポ酸（lipoic acid）lipoic acid（リポ酸）・THF・FAD・PLPを補因子とする）により直接分解され、CO₂・NH₃・N5,N10-メチレンTHFを生じる。

ヒスチジン・スレオニンの代謝

• ヒスチジンhistidineヒスチジン（histidine）histidine（ヒスチジン）: 分解の一部でグルタミン酸へ合流するとともに、1炭素単位one-carbon unit炭素単位（one-carbon unit）one-carbon unit（炭素単位）（ホルムイミノ基 formimino group）をTHFへ供与する（FIGLU経路FIGLU (formiminoglutamate) pathwayFIGLU経路（FIGLU (formiminoglutamate) pathway）FIGLU (formiminoglutamate) pathway（FIGLU経路）、葉酸欠乏の診断に使われるヒスチジンhistidineヒスチジン（histidine）histidine（ヒスチジン）負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験） histidine loading test の基盤）。
• スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）: 複数の経路で分解されうる複雑な代謝（グリシンやアセチルCoA、プロピオニルCoApropionyl-CoAプロピオニルCoA（propionyl-CoA）propionyl-CoA（プロピオニルCoA）などに至る）。

葉酸・コバラミン（B12）・B6の相互関係

3つのビタミンは、独立した経路でありながら密接にリンクする。

flowchart TD
  A["N5,N10-メチレンTHF"]
  A --> B["N5-メチルTHF（還元、ほぼ不可逆）"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine synthase'>メチオニン合成酵素</span>（B12依存）:<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='homocysteine'>ホモシステイン</span> + N5-メチルTHF → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span> + THF"]
  C --> D["THF再生 → 葉酸プール回復"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methionine'>メチオニン</span> → SAM（メチル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='donor'>供与体</span>）"]

⚠️ 「メチルトラップmethyl trapメチルトラップ（methyl trap）methyl trap（メチルトラップ）」がB12欠乏で葉酸欠乏症状を起こす機序。 N5-メチルTHFへの還元はほぼ不可逆で、そこから抜け出すにはB12依存性メチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）の反応（ホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）→メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン））が必須。B12が欠乏するとN5-メチルTHFの形で葉酸が「トラップ」され、他の葉酸依存反応（プリン・チミジル酸合成thymidylate synthesisチミジル酸合成（thymidylate synthesis）thymidylate synthesis（チミジル酸合成））に使えなくなる。これがB12欠乏がしばしば葉酸欠乏様の巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）を起こす理由。

高ホモシステイン血症

原因は主に3つ。

⚠️ 高ホモシステイン血症Hyperhomocysteinemia高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症）は血管障害のリスク因子。 メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）代謝の停滞によりホモシステインhomocysteineホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン）が蓄積し、血管内皮障害vascular endothelial damage血管内皮障害（vascular endothelial damage）vascular endothelial damage（血管内皮障害）・血栓傾向prothrombotic tendency血栓傾向（prothrombotic tendency）prothrombotic tendency（血栓傾向）に関連するとされる。

分岐鎖アミノ酸の分解とMSUD

バリンvalineバリン（valine）valine（バリン）・イソロイシンisoleucine (Ile)イソロイシン（isoleucine (Ile)）isoleucine (Ile)（イソロイシン）・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）・メチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）の分解は、共通の最終段階としてプロピオニルCoApropionyl-CoAプロピオニルCoA（propionyl-CoA）propionyl-CoA（プロピオニルCoA）→メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoAメチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA）→スクシニルCoAsuccinyl-CoAスクシニルCoA（succinyl-CoA）succinyl-CoA（スクシニルCoA）（B12依存のメチルマロニルCoAムターゼmethylmalonyl-CoA mutaseメチルマロニルCoAムターゼ（methylmalonyl-CoA mutase）methylmalonyl-CoA mutase（メチルマロニルCoAムターゼ）が触媒）に収束する（詳細は07-05-vitamin-b12-deficiency-and-methylmalonic-acidemias-s-ii）。

BCAA（分枝鎖アミノ酸branched-chain amino acid, BCAA分枝鎖アミノ酸（branched-chain amino acid, BCAA）branched-chain amino acid, BCAA（分枝鎖アミノ酸）：Val, Ile, Leu）の分解は共通の分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体（branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)）branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex (BCKDC)（分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体）（PDH・KGDHCと同族の複合体）が担う。

⚠️ メープルシロップ尿症maple syrup urine disease, MSUDメープルシロップ尿症（maple syrup urine disease, MSUD）maple syrup urine disease, MSUD（メープルシロップ尿症）はBCKDC欠損。 BCAA由来のα-ケト酸が蓄積し、尿・汗にメープルシロップ様の甘い臭いを呈する。未治療では重篤な神経障害を来す。

プロピオニルCoA・メチルマロニルCoAの毒性

Val・Ile・Thr・Metの分解終末段階で生じるプロピオニルCoApropionyl-CoAプロピオニルCoA（propionyl-CoA）propionyl-CoA（プロピオニルCoA）・メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoAメチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA）の代謝異常（酵素欠損）は、低血糖・高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）・高グリシン血症hyperglycinemia高グリシン血症（hyperglycinemia）hyperglycinemia（高グリシン血症）・ケトアシドーシスketoacidosisケトアシドーシス（ketoacidosis）ketoacidosis（ケトアシドーシス）（ketoacidosis；ケトン体によらない）・二次性カルニチン欠乏secondary carnitine deficiency二次性カルニチン欠乏（secondary carnitine deficiency）secondary carnitine deficiency（二次性カルニチン欠乏）を来しうる。

グルタミン・グルタミン酸：「オールラウンド化合物」

グルタミン酸・グルタミンは、アミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）の受け渡し・貯蔵の中枢的存在。

• 血漿遊離アミノ酸free amino acid血漿遊離アミノ酸（free amino acid）free amino acid（血漿遊離アミノ酸）の約25%、筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内）遊離アミノ酸の約60%をグルタミンが占める（体内で最も豊富な遊離アミノ酸）。
• 小腸上皮細胞small intestinal epithelial cell小腸上皮細胞（small intestinal epithelial cell）small intestinal epithelial cell（小腸上皮細胞）の主要なエネルギー源としても利用される。
• がん細胞（例：メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ） melanoma）が好むアミノ酸でもあり、腫瘍代謝tumor metabolism腫瘍代謝（tumor metabolism）tumor metabolism（腫瘍代謝）でグルタミン依存性が注目される（15-01-molecules-of-central-importance-and-drug-targets-of-proliferationと関連）。
• アンモニアの一時的な「無毒化・運搬形」としての役割（グルタミン酸+NH₃→グルタミン）は07-03-elimination-of-ammonia-s-iiの肝小葉hepatic lobule肝小葉（hepatic lobule）hepatic lobule（肝小葉）分業と直結する。

プロリン・オルニチン・アルギニン・ヒスチジンの相互関係

これらのアミノ酸は代謝的に相互に変換しうる関連ファミリーを形成する（グルタミン酸-セミアルデヒドglutamate semialdehydeグルタミン酸-セミアルデヒド（glutamate semialdehyde）glutamate semialdehyde（グルタミン酸-セミアルデヒド）/ピロリン-5-カルボキシラートpyrroline-5-carboxylateピロリン-5-カルボキシラート（pyrroline-5-carboxylate）pyrroline-5-carboxylate（ピロリン-5-カルボキシラート）を介した相互変換）。

⚠️ 円錐角膜keratoconus円錐角膜（keratoconus）keratoconus（円錐角膜）の病態機序に関連。 角膜実質細胞keratocyte角膜実質細胞（keratocyte）keratocyte（角膜実質細胞）でアルギナーゼarginaseアルギナーゼ（arginase）arginase（アルギナーゼ）→プロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン）→コラーゲンという経路が、円錐角膜keratoconus円錐角膜（keratoconus）keratoconus（円錐角膜）の角膜変形の病態機序として提案されている（ピロリン-5-カルボキシラートpyrroline-5-carboxylateピロリン-5-カルボキシラート（pyrroline-5-carboxylate）pyrroline-5-carboxylate（ピロリン-5-カルボキシラート）合成酵素が関与）。

まとめ

• アミノ酸の炭素骨格carbon skeleton炭素骨格（carbon skeleton）carbon skeleton（炭素骨格）はクエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）の入口（ピルビン酸・OAA・αKG・スクシニルCoAsuccinyl-CoAスクシニルCoA（succinyl-CoA）succinyl-CoA（スクシニルCoA）・フマル酸fumarateフマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸））またはアセチルCoAに合流し、糖原性glucogenic糖原性（glucogenic）glucogenic（糖原性）/ケト原性ketogenicケト原性（ketogenic）ketogenic（ケト原性）が決まる（Leu・Lysのみ純ケト原性ketogenicケト原性（ketogenic）ketogenic（ケト原性））。
• セリンが1炭素単位one-carbon unit炭素単位（one-carbon unit）one-carbon unit（炭素単位）（THF系）の主要供給源。グリシン開裂系glycine cleavage systemグリシン開裂系（glycine cleavage system）glycine cleavage system（グリシン開裂系）・ヒスチジンhistidineヒスチジン（histidine）histidine（ヒスチジン）代謝もTHFに関わる。
• B12依存性メチオニン合成酵素methionine synthaseメチオニン合成酵素（methionine synthase）methionine synthase（メチオニン合成酵素）がN5-メチルTHFから葉酸を「解放」する。B12欠乏はメチルトラップmethyl trapメチルトラップ（methyl trap）methyl trap（メチルトラップ）で葉酸欠乏様症状を起こす。
• 高ホモシステイン血症Hyperhomocysteinemia高ホモシステイン血症（Hyperhomocysteinemia）Hyperhomocysteinemia（高ホモシステイン血症）はMTHFR変異・B12/葉酸欠乏で起こり血管障害リスクとなる。
• BCKDC欠損はMSUD。Val/Ile/Thr/Metの終末代謝はプロピオニルCoApropionyl-CoAプロピオニルCoA（propionyl-CoA）propionyl-CoA（プロピオニルCoA）→メチルマロニルCoAmethylmalonyl-CoAメチルマロニルCoA（methylmalonyl-CoA）methylmalonyl-CoA（メチルマロニルCoA）（B12依存）に収束する。
• グルタミン/グルタミン酸はアミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）代謝の中枢で、体内最多の遊離アミノ酸かつがん細胞の好む燃料でもある。