増殖・分化・生存・血管新生・転移の中心的分子と創薬標的（第I部）

🧠 がんの増殖・生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）は「正常な成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）シグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）が、どこかの部品が壊れっぱなしでオンになった状態」として読む。 受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）から始まりRas-MAPK・PI3K-AKT-mTORへ分岐する経路、そして非受容体型チロシンキナーゼnon-receptor tyrosine kinase非受容体型チロシンキナーゼ（non-receptor tyrosine kinase）non-receptor tyrosine kinase（非受容体型チロシンキナーゼ）（non-receptor tyrosine kinase；Src・Abl・JAK）——これらの構成要素の変異・融合・過剰活性化hyperactivation過剰活性化（hyperactivation）hyperactivation（過剰活性化）が、がん細胞の自律的増殖self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)自律的増殖（self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)）self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)（自律的増殖）の分子的本体molecular basis分子的本体（molecular basis）molecular basis（分子的本体）であり、同時に分子標的薬（イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）等）の直接の標的にもなる。

がん治療の3本柱と薬物療法の分類

がん治療は外科的切除・放射線療法・薬物療法（化学療法、chemotherapy）の3本柱からなる。薬物療法はさらに以下に分類される。

⭐ 腫瘍の不均一性heterogeneity不均一性（heterogeneity）heterogeneity（不均一性）が個別化医療individualized (personalized) medicine個別化医療（individualized (personalized) medicine）individualized (personalized) medicine（個別化医療）の必然性を生む。 同じ臓器のがんでも患者・腫瘍ごとにシグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）の異常パターンが異なるため、シグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）を標的とする治療は患者個別の分子プロファイルpatient-specific molecular profile分子プロファイル（patient-specific molecular profile）patient-specific molecular profile（分子プロファイル）に基づいて選択される。

Src：がん研究の原点

1911年、Rous肉腫ウイルスが動物に腫瘍を起こす初めてのウイルスとして受け入れられた。1970年、この腫瘍化transformation腫瘍化（transformation）transformation（腫瘍化）の原因がsrc遺伝子にあることが判明したが、src遺伝子はヒトを含む正常なゲノムの一部でもあった。1980年、Srcがチロシンキナーゼであることが解明され、これが正常な細胞増殖の理解とがん誘発の理解を同時に切り開いた（がん遺伝子研究の原点）。

Srcとドッキングタンパクのモジュール

RTKシグナル伝達には、リン酸化チロシンphosphotyrosine, pTyrリン酸化チロシン（phosphotyrosine, pTyr）phosphotyrosine, pTyr（リン酸化チロシン）を認識するモジュールをもつタンパク質群が関わる。

非受容体型チロシンキナーゼ

インテグリン接着受容体integrin adhesion receptorインテグリン接着受容体（integrin adhesion receptor）integrin adhesion receptor（インテグリン接着受容体）を介したシグナル伝達（多様な細胞機能を制御）にSrcが関与し、アノイキスanoikisアノイキス（anoikis）anoikis（アノイキス）抵抗性（本来は足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）を失った細胞が起こすアポトーシス〈apoptosis〉への抵抗性）に寄与する——これはがん細胞の転移能獲得acquisition of metastatic potential転移能獲得（acquisition of metastatic potential）acquisition of metastatic potential（転移能獲得）の一側unilateral (one side)一側（unilateral (one side)）unilateral (one side)（一側）面。

⭐ Bcr-Ablは「常時活性化スイッチが入りっぱなしのキナーゼ」の代表例。 慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）ではBcr-Abl融合タンパクが恒常的活性型constitutively active form恒常的活性型（constitutively active form）constitutively active form（恒常的活性型）のチロシンキナーゼを作る。イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）はこのBcr-Ablキナーゼを選択的に阻害する分子標的薬の草分けで、CML治療を一変させた。

JAK-STATサイトカインシグナル

サイトカイン受容体cytokine receptorサイトカイン受容体（cytokine receptor）cytokine receptor（サイトカイン受容体）は細胞質のJAKキナーゼと結合し、リガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）でJAKが活性化→STATをリン酸化→STATが核内へ移行し転写を制御する（SH2ドメインを介した相互作用が鍵）。

Ras-MAPK経路

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>成長因子</span>がRTKに結合"]
  A --> B["受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autophosphorylation'>自己リン酸化</span>"]
  B --> C["Grb2アダプタータンパク（adapter protein）（SH2ドメイン）がpTyrに結合"]
  C --> D["SOS（Ras活性化因子、GEF）が動員される"]
  D --> E["Ras：GDP→GTP型（活性化）"]
  E --> F["Raf活性化"]
  F --> G["MEK（二重特異性キナーゼ、dual-specificity kinase）活性化"]
  G --> H["ERK活性化"]
  H --> I["ERKが核内へ移行"]
  I --> J["Fos・Jun（AP-1転写因子）を活性化 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='immediate early gene'>初期応答遺伝子</span>発現"]

Rasの調節: NF-1（神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型） neurofibromatosis type 1の原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） causative gene）はRasのGTPase活性化タンパクとして働き、Rasを不活性化する（GTP→GDP）方向に働く負の調節因子。NF-1変異（1型神経線維腫Neurofibroma神経線維腫（Neurofibroma）Neurofibroma（神経線維腫）症、von Recklinghausen病）ではこの負の調節が失われRasシグナルが持続的に亢進する（persistently upregulated）。

⭐ セルメチニブselumetinibセルメチニブ（selumetinib）selumetinib（セルメチニブ）はNF-1関連腫瘍の理論的必然の産物。 NF-1変異でRas下流が慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）に活性化する（chronically activated）なら、その下流のMAPK（MEK）を薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的に阻害すれば良い——セルメチニブselumetinibセルメチニブ（selumetinib）selumetinib（セルメチニブ）はMEK阻害薬で、症候性・手術不能な（inoperable）神経線維腫症1型neurofibromatosis type 1神経線維腫症1型（neurofibromatosis type 1）neurofibromatosis type 1（神経線維腫症1型）の叢状神経線維腫plexiform neurofibroma叢状神経線維腫（plexiform neurofibroma）plexiform neurofibroma（叢状神経線維腫）に承認された（2020年に小児患者、2025年に成人患者へ適応拡大expanded indication適応拡大（expanded indication）expanded indication（適応拡大））。分子機序molecular mechanism分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序）から治療薬へと一直線につながる好例。

HER2/Neu受容体と抗体医薬

HER2/Neu（EGFRファミリーの受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ））の増幅・過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）は一部の乳がん（breast cancer）の駆動因子driver駆動因子（driver）driver（駆動因子）。トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・ペルツズマブpertuzumabペルツズマブ（pertuzumab）pertuzumab（ペルツズマブ）（HER2標的モノクローナル抗体）、セツキシマブcetuximabセツキシマブ（cetuximab）cetuximab（セツキシマブ）（EGFR標的）が臨床応用clinical applications臨床応用（clinical applications）clinical applications（臨床応用）される。

PI3K-AKT-mTOR経路

flowchart TD
  A["RTK活性化"]
  A --> B["PI3K（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol'>ホスファチジルイノシトール</span>3-キナーゼ）活性化"]
  B --> C["PIP2 → PIP3"]
  C --> D["AKT（PKB、セリン/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='threonine'>スレオニン</span>キナーゼ）活性化"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span>活性化（インスリン作用）"]
  D --> F["mTORC1活性化"]
  F --> G["タンパク質・脂質合成（protein and lipid synthesis）促進、オートファジー抑制"]

PTEN：PI3K経路の腫瘍抑制因子

PTEN（phosphatase and tensin homolog）はPIP3を脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）しPIP2へ戻す脂質ホスファターゼで、PI3K-AKT経路への腫瘍抑制的なブレーキとして働く。PTEN機能喪失（変異・欠失 mutation, deletion）はAKT経路の恒常的活性化constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常的活性化）を介し多くのがんに関与する。

mTOR：成長・栄養センサーと薬物標的

mTOR（セリン/スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）キナーゼ）は成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）・アミノ酸・エネルギー・酸素シグナルを統合し、タンパク質・脂質合成を活性化しオートファジーを抑制する（09-06-nutrients-regulating-metabolism-through-alterations-in-gene-expressionのmTORC1アミノ酸センシングsensingセンシング（sensing）sensing（センシング）も参照）。

⭐ ラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン）（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））は「イースター島の土壌細菌soil bacterium土壌細菌（soil bacterium）soil bacterium（土壌細菌）」から生まれた多面的な薬。 mTORセリン/スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）キナーゼ阻害薬（抗生物質antibiotics抗生物質（antibiotics）antibiotics（抗生物質）由来 antibiotic-derived）は、抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）・免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）（移植）・冠動脈再狭窄抑制prevention of coronary restenosis冠動脈再狭窄抑制（prevention of coronary restenosis）prevention of coronary restenosis（冠動脈再狭窄抑制）・抗老化研究anti-aging research抗老化研究（anti-aging research）anti-aging research（抗老化研究）など多岐にわたり応用される——1つの分子標的が複数の疾患領域disease area疾患領域（disease area）disease area（疾患領域）にまたがる好例。

受容体シグナルの終結

活性化RTKは、タンパク質チロシンホスファターゼprotein tyrosine phosphataseタンパク質チロシンホスファターゼ（protein tyrosine phosphatase）protein tyrosine phosphatase（タンパク質チロシンホスファターゼ）による脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）、およびユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）-プロテアソーム系ubiquitin-proteasome systemプロテアソーム系（ubiquitin-proteasome system）ubiquitin-proteasome system（プロテアソーム系）による分解を通じて不活性化される——シグナルを「切る」仕組みの破綻もまた、がんにおける持続的増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）の一因になりうる。

まとめ

• がん治療は外科・放射線・薬物療法（細胞毒性薬cytotoxic drugs細胞毒性薬（cytotoxic drugs）cytotoxic drugs（細胞毒性薬）・ホルモン療法hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法）・キナーゼ阻害薬・抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬））からなり、腫瘍の不均一性heterogeneity不均一性（heterogeneity）heterogeneity（不均一性）が個別化医療individualized (personalized) medicine個別化医療（individualized (personalized) medicine）individualized (personalized) medicine（個別化医療）を要請する。
• Src研究（Rous肉腫ウイルス→src遺伝子→正常ゲノムの一部→チロシンキナーゼ）はがん研究の歴史的出発点。Bcr-Ablとイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）は分子標的治療molecularly targeted therapy分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療）の原型。
• RTK→Grb2-SOS→Ras→Raf-MEK-ERK（MAPK経路）が増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）の主軸。NF-1（RasのGAP）変異はRas持続活性化を招き、セルメチニブselumetinibセルメチニブ（selumetinib）selumetinib（セルメチニブ）（MEK阻害薬）がこれに対応する。
• PI3K-AKT-mTOR経路は生存・成長シグナルの主軸。PTEN（腫瘍抑制性ホスファターゼ）とTSC1/2-Rheb（mTOR調節）が鍵となるブレーキ役。
• HER2/EGFR標的抗体（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）等）、mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）（ラパマイシンrapamycinラパマイシン（rapamycin）rapamycin（ラパマイシン））など、経路の各ノードnodeノード（node）node（ノード）が直接の薬物標的drug targets薬物標的（drug targets）drug targets（薬物標的）になっている。