増殖・分化・生存・血管新生・転移の中心的分子と創薬標的（第II部）

🧠 Part Iの増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）（RTK-Ras-MAPK、PI3K-AKT-mTOR）が「アクセルを踏みっぱなしにする」機構なら、Part IIは「ブレーキ（アポトーシス）を壊し」「新しい道路（血管新生）を作らせ」「境界線borderline; boundary境界線（borderline; boundary）borderline; boundary（境界線）を突破させる」という、増殖以外の3つのがんの必須能力を扱う。 アポトーシス抵抗性・血管新生・浸潤/転移は独立した現象ではなく、しばしば同じ上流因子（HIF-1、Aktなど）で統合的に駆動される。

アポトーシス回避

アポトーシス抵抗性は初期の腫瘍形成tumorigenesis腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成）だけでなく、化学療法抵抗性chemotherapy resistance化学療法抵抗性（chemotherapy resistance）chemotherapy resistance（化学療法抵抗性）にも直結する。がん細胞はミトコンドリア膜透過性mitochondrial membrane permeabilityミトコンドリア膜透過性（mitochondrial membrane permeability）mitochondrial membrane permeability（ミトコンドリア膜透過性）化（MMP：mitochondrial membrane permeabilization、アポトーシスの決定的段階decisive step決定的段階（decisive step）decisive step（決定的段階））への抵抗性をしばしば獲得する。

ヘキソキナーゼ-VDAC相互作用

flowchart TD
  A["がん細胞でのAkt<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span>（HK）のミトコンドリア外膜への移行促進"]
  B --> C["HKが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='VDAC'>電位依存性陰イオンチャネル</span>と強固に結合"]
  C --> D["ミトコンドリア産生ATPを解糖の第一段階に直接<span class='jp-term jp-term-diagram' title='channeling'>チャネリング</span>（効率的利用）"]
  C --> E["VDACを介したアポトーシスシグナルの遮断"]

⭐ 同じHK-VDAC結合が「代謝効率」と「アポトーシス抵抗性」を同時に説明する。 Akt活性化によるHKのVDACへの結合強化は、①ミトコンドリアATPを解糖第一段階に直接利用する代謝的利点と、②VDACを介したミトコンドリア膜透過性mitochondrial membrane permeabilityミトコンドリア膜透過性（mitochondrial membrane permeability）mitochondrial membrane permeability（ミトコンドリア膜透過性）化の遮断（アポトーシス抵抗性）という2つの帰結を同時にもたらす——代謝改変とアポトーシス回避Evading apoptosisアポトーシス回避（Evading apoptosis）Evading apoptosis（アポトーシス回避）が同一分子機構Molecular Mechanisms分子機構（Molecular Mechanisms）Molecular Mechanisms（分子機構）でリンクしている好例。

OXPHOS障害とアポトーシス抵抗性

完全または部分的な酸化的リン酸化oxidative phosphorylation酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）oxidative phosphorylation（酸化的リン酸化）障害もアポトーシス抵抗性を誘導しうる。

• 呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）の完全阻害は、MMPのほぼ必須のメディエーターであるBax・Bak（促アポトーシス性pro-apoptotic促アポトーシス性（pro-apoptotic）pro-apoptotic（促アポトーシス性）Bcl-2ファミリータンパク）の活性化を抑制しうる。
• OXPHOS障害は、活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種）を介した異物のアポトーシス誘導apoptosis inductionアポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導）能も低下させる。
• ρ0細胞（ミトコンドリアDNAmitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA）を欠きOXPHOSができない細胞）は、ミトコンドリアでの無益な酸化還元サイクルredox cycling酸化還元サイクル（redox cycling）redox cycling（酸化還元サイクル）を介してアポトーシスを誘導する多くの化合物に抵抗性を示す。
• これらの機序から、OXPHOS欠損状態は複数の経路を通じて内因性（ミトコンドリア性）アポトーシス経路を自動的に障害しうることが示唆される。

免疫監視の回避

腫瘍の代謝的微小環境metabolic microenvironment代謝的微小環境（metabolic microenvironment）metabolic microenvironment（代謝的微小環境）そのものが、抗腫瘍免疫エフェクター（anti-tumor immune effector：細胞傷害性Tリンパ球CTL、NK細胞）の機能を抑制する。

⚠️ 腫瘍が産生する乳酸は「代謝老廃物metabolic waste product代謝老廃物（metabolic waste product）metabolic waste product（代謝老廃物）」ではなく「免疫抑制シグナルimmunosuppressive signal免疫抑制シグナル（immunosuppressive signal）immunosuppressive signal（免疫抑制シグナル）」でもある。 腫瘍床tumor bed腫瘍床（tumor bed）tumor bed（腫瘍床）の酸性化はNK細胞活性を抑制する。腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）の多い患者では血清乳酸値が上昇し、乳酸はCTLの増殖・サイトカイン産生・細胞傷害活性cytotoxic activity細胞傷害活性（cytotoxic activity）cytotoxic activity（細胞傷害活性）を抑制する。機序として、細胞外乳酸がCTL自身のモノカルボン酸輸送体MCT1モノカルボン酸輸送体（MCT1）MCT1（モノカルボン酸輸送体）を介した乳酸排出を妨げ、CTL細胞L cellL細胞（L cell）L cell（L細胞）内に乳酸が過負荷overload過負荷（overload）overload（過負荷）になり正常な機能が阻害されると考えられている。

血管新生

血管新生の分子的基盤（内皮先端細胞endothelial tip cell内皮先端細胞（endothelial tip cell）endothelial tip cell（内皮先端細胞）の選択、VEGF、VHL/HIF-1軸、アンジオスタチンangiostatinアンジオスタチン（angiostatin）angiostatin（アンジオスタチン）などの内因性阻害因子endogenous inhibitor内因性阻害因子（endogenous inhibitor）endogenous inhibitor（内因性阻害因子））は14-01-extracellular-matrix-s-iiで詳述した。ここでは低酸素→HIF-1→VEGFという軸が、がんの増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）・代謝改変（15-03-tumor-metabolism-s-ii参照）と同じ転写因子を介して統合されている点が核心。

⭐ HIF-1は増殖・代謝・血管新生を1つの転写因子でまとめて駆動する「がんのハブhubハブ（hub）hub（ハブ）」。 VHL遺伝子の機能喪失（von Hippel-Lindau症候群）でHIF-1が恒常的に安定化すると、VEGF発現による血管新生と解糖系glycolysis解糖系（glycolysis）glycolysis（解糖系）酵素発現によるWarburg型代謝（15-03-tumor-metabolism-s-ii）が同時に誘導される。抗VEGF療法anti-VEGF therapy抗VEGF療法（anti-VEGF therapy）anti-VEGF therapy（抗VEGF療法）は、この統合ハブintegration hub統合ハブ（integration hub）integration hub（統合ハブ）の下流の一枝を断つことで血管新生・腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）・転移形成metastasis formation転移形成（metastasis formation）metastasis formation（転移形成）を制限する治療戦略。

浸潤と転移

腫瘍細胞がECMバリアを突破して浸潤・転移するには、MMPによる基質分解が中心的役割を果たす（14-01-extracellular-matrix-s-iiのMMP/TIMPシステム参照）。

• MMPは浸潤する腫瘍細胞の先導端leading edge先導端（leading edge）leading edge（先導端）で働くよう局在する。
• 膜結合型membrane-bound膜結合型（membrane-bound）membrane-bound（膜結合型）MT1-MMPは細胞接着分子cell adhesion molecule細胞接着分子（cell adhesion molecule）cell adhesion molecule（細胞接着分子）と相互作用し腫瘍細胞浸潤を直接促進する。
• 間質の線維芽細胞由来の可溶性IV型コラゲナーゼcollagenaseコラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ）も、腫瘍細胞表面に会合することで浸潤の場に動員される。

💡 転移は「増殖」「生存」「血管新生」「浸潤」の4能力が時間的・空間的に連携して初めて完結する。 原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）で増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）（前稿）とアポトーシス回避Evading apoptosisアポトーシス回避（Evading apoptosis）Evading apoptosis（アポトーシス回避）（本稿）を獲得した腫瘍細胞が、血管新生（新しい血液供給blood supply血液供給（blood supply）blood supply（血液供給））とMMP介在浸潤（ECMバリアの突破）を経て初めて、転移という最終段階に到達する——がんの各「ハルマークhallmarkハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク）」は独立ではなく、共通の分子ハブmolecular hub分子ハブ（molecular hub）molecular hub（分子ハブ）（Akt、HIF-1など）でリンクした連鎖である。

まとめ

• Akt活性化はHKのVDACへの結合を強化し、代謝効率化とミトコンドリア性アポトーシス抵抗性を同時にもたらす。
• OXPHOS障害（呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）阻害、ρ0細胞）はBax/Bak活性化抑制・ROS依存性アポトーシス誘導apoptosis inductionアポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導）能低下を介してアポトーシス抵抗性に寄与する。
• 腫瘍由来の乳酸はCTL・NK細胞機能を抑制し、免疫監視immune surveillance免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視）を回避する代謝的シグナルとして働く。
• HIF-1は血管新生と代謝改変（Warburg効果Warburg effectWarburg効果（Warburg effect）Warburg effect（Warburg効果））を同一の転写因子で統合的に駆動する「がんのハブhubハブ（hub）hub（ハブ）」。
• MMP（特にMT1-MMP）が浸潤先導端leading edge先導端（leading edge）leading edge（先導端）でECMを分解し転移を可能にする。増殖・生存・血管新生・浸潤の各能力は共通の分子ハブmolecular hub分子ハブ（molecular hub）molecular hub（分子ハブ）で連鎖している。