Biochemistry · 14/1

細胞外マトリックス

Extracellular matrix — S II

疾患: ムコ多糖症

🧠 細胞外マトリックスextracellular matrix (ECM)細胞外マトリックス（extracellular matrix (ECM)）extracellular matrix (ECM)（細胞外マトリックス）は「作っては壊す、動的な足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）」として読む。不溶性コラーゲン骨格insoluble collagen scaffold不溶性コラーゲン骨格（insoluble collagen scaffold）insoluble collagen scaffold（不溶性コラーゲン骨格）に、可溶性の接着糖タンパクsoluble adhesive glycoprotein接着糖タンパク（soluble adhesive glycoprotein）soluble adhesive glycoprotein（接着糖タンパク）・プロテオグリカンproteoglycanプロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）が結合した構造体が、MMP（分解、degradation）とTIMP（阻害、inhibition）のバランスで絶えずリモデリングされる。この同じ仕組みが、正常な創傷治癒では秩序立って働き、腫瘍の浸潤・転移・血管新生では乗っ取られる（hijacked）、という共通言語で理解する。

ECMの2つの構造

構造	特徴
基底膜	上皮細胞・中皮mesothelium中皮（mesothelium）mesothelium（中皮）・筋細胞・脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞）などに隣接する凝縮した（condensed）マトリックス層。主にIV型コラーゲンtype IV collagenIV型コラーゲン（type IV collagen）type IV collagen（IV型コラーゲン）
間質マトリックスinterstitial matrix間質マトリックス（interstitial matrix）interstitial matrix（間質マトリックス）	結合組織の主要な性質を決める、空間充填的な（space-filling）多様な構造

両者とも不溶性コラーゲン骨格insoluble collagen scaffold不溶性コラーゲン骨格（insoluble collagen scaffold）insoluble collagen scaffold（不溶性コラーゲン骨格）に、可溶性の接着糖タンパクsoluble adhesive glycoprotein接着糖タンパク（soluble adhesive glycoprotein）soluble adhesive glycoprotein（接着糖タンパク）・プロテオグリカンproteoglycanプロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）が結合した構造。細胞との相互作用は主にインテグリンintegrinインテグリン（integrin）integrin（インテグリン）などの細胞-マトリックス受容体cell-matrix receptorマトリックス受容体（cell-matrix receptor）cell-matrix receptor（マトリックス受容体）を介する。

コラーゲン

大半が右巻き三重らせん（right-handed triple helix）で、3本の左巻きαヘリックスから構成される。各αヘリックスは3残基ごとにグリシン（側鎖が小さく三重らせん中心に収まる）を含む(Gly-X-Y)反復。

Pro（proline）・Hyp（hydroxyproline）が約20%を占め、ヒドロキシプロリンhydroxyproline (Hyp)ヒドロキシプロリン（hydroxyproline (Hyp)）hydroxyproline (Hyp)（ヒドロキシプロリン）の水酸基hydroxyl group水酸基（hydroxyl group）hydroxyl group（水酸基）が水素結合で三重らせんを安定化する（01-04-quaternary-structure-and-posttranslational-modifications-structure-of参照）。
Lys（lysine）・Hyl（hydroxylysine）は架橋形成cross-link formation架橋形成（cross-link formation）cross-link formation（架橋形成）に関与し、ヒドロキシリジンhydroxylysine (Hyl)ヒドロキシリジン（hydroxylysine (Hyl)）hydroxylysine (Hyl)（ヒドロキシリジン）は糖化glycation糖化（glycation）glycation（糖化）（グリケーションglycationグリケーション（glycation）glycation（グリケーション）、glycation）部位にもなりうる（比率・程度は組織型・加齢で変化）。
合成は分泌経路secretory pathway分泌経路（secretory pathway）secretory pathway（分泌経路）に沿って進み、共翻訳co-translational共翻訳（co-translational）co-translational（共翻訳）・翻訳後修飾post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification）post-translational modification（翻訳後修飾）＋小胞体での三重らせん形成の後、プロコラーゲンprocollagenプロコラーゲン（procollagen）procollagen（プロコラーゲン）として分泌されてから超分子構造を形成する。

コラーゲンの分類（>20の遺伝的に異なる型）

分類	型	特徴
線維形成性fibril-forming線維形成性（fibril-forming）fibril-forming（線維形成性）	I, II, III, V, XI	分泌後に自己会合self-assembly自己会合（self-assembly）self-assembly（自己会合）し線維を形成
網目形成性network-forming網目形成性（network-forming）network-forming（網目形成性）	IV, VIII, X	IV型＝基底膜の主成分main component主成分（main component）main component（主成分）
FACFunctional Ambulation CategoryFAC（Functional Ambulation Category）Functional Ambulation Category（FAC）IT（三重らせん中断を伴う線維会合性、fibril-associated collagens with interrupted triple helices）	IX, XII, XIV	線維表面に結合し超分子構造を組織特異的に修飾
その他	VI（数珠状beaded (moniliform, string-of-beads pattern)数珠状（beaded (moniliform, string-of-beads pattern)）beaded (moniliform, string-of-beads pattern)（数珠状）構造、beaded structure）、VIII（角膜Descemet膜Descemet membraneDescemet膜（Descemet membrane）Descemet membrane（Descemet膜）の六角網目fishnet網目（fishnet）fishnet（網目）、hexagonal lattice）	—

線維形成コラーゲンの自己組織化

プロコラーゲン前駆体procollagen precursorプロコラーゲン前駆体（procollagen precursor）procollagen precursor（プロコラーゲン前駆体）はN・C両末端に、テロペプチドtelopeptideテロペプチド（telopeptide）telopeptide（テロペプチド）・プロペプチドpropeptideプロペプチド（propeptide）propeptide（プロペプチド）と呼ばれる非らせん領域をもつ。分泌後、特異的なN・Cペプチダーゼpeptidaseペプチダーゼ（peptidase）peptidase（ペプチダーゼ）がプロペプチドpropeptideプロペプチド（propeptide）propeptide（プロペプチド）を切断し、露出したテロペプチドtelopeptideテロペプチド（telopeptide）telopeptide（テロペプチド）が軸方向の配列を導く。

⭐ 67 nmの周期構造periodic structure周期構造（periodic structure）periodic structure（周期構造）は「ずらして積む」ことで生まれる。 コラーゲン単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）（collagen monomer；長さ300 nm、直径1.4 nm）は自発的に、隣接分子と234アミノ酸分ずらして（staggered）配列し、静電・疎水相互作用を最適化しながら67 nm周期の反復構造repeating structure反復構造（repeating structure）repeating structure（反復構造）を作る。リジルオキシダーゼlysyl oxidaseリジルオキシダーゼ（lysyl oxidase）lysyl oxidase（リジルオキシダーゼ）が非らせん領域のε-NH₂基を酸化してアルデヒド基aldehyde groupアルデヒド基（aldehyde group）aldehyde group（アルデヒド基）を生成、これが隣接分子のらせん領域のLys/Hyl側鎖とSchiff塩基を形成——この2点架橋がさらに近傍のLys/Hyl/Hisと縮合condensation縮合（condensation）condensation（縮合）し3点架橋になる（01-04-quaternary-structure-and-posttranslational-modifications-structure-ofのリジルオキシダーゼlysyl oxidaseリジルオキシダーゼ（lysyl oxidase）lysyl oxidase（リジルオキシダーゼ）反応と同じ機構）。線維形成fibrogenesis線維形成（fibrogenesis）fibrogenesis（線維形成）コラーゲンはせん断・張力・圧力に抵抗する組織（腱 tendon・骨 bone・軟骨・皮膚）に typical。

プロテオグリカン

コアタンパクcore proteinコアタンパク（core protein）core protein（コアタンパク）にグリコサミノグリカンglycosaminoglycan (GAG)グリコサミノグリカン（glycosaminoglycan (GAG)）glycosaminoglycan (GAG)（グリコサミノグリカン）鎖が翻訳後付加post-translational addition翻訳後付加（post-translational addition）post-translational addition（翻訳後付加）された構造。GAG鎖は反復二糖単位repeating disaccharide unit反復二糖単位（repeating disaccharide unit）repeating disaccharide unit（反復二糖単位）からなる。

GAG	反復二糖disaccharide二糖（disaccharide）disaccharide（二糖）	特徴
コンドロイチン硫酸chondroitin sulfateコンドロイチン硫酸（chondroitin sulfate）chondroitin sulfate（コンドロイチン硫酸）（chondroitin sulfate；A, C）	グルクロン酸glucuronic acidグルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）-N-アセチルグルコサミンN-acetylglucosamineアセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine）N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン）	C4硫酸化sulfation硫酸化（sulfation）sulfation（硫酸化）（A型）またはC6硫酸化sulfation硫酸化（sulfation）sulfation（硫酸化）（C型）
デルマタン硫酸dermatan sulfateデルマタン硫酸（dermatan sulfate）dermatan sulfate（デルマタン硫酸）（dermatan sulfate；コンドロイチン硫酸chondroitin sulfateコンドロイチン硫酸（chondroitin sulfate）chondroitin sulfate（コンドロイチン硫酸）B）	—	イズロン酸iduronic acidイズロン酸（iduronic acid）iduronic acid（イズロン酸）を1つ以上含む（グルクロン酸glucuronic acidグルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）のエピマー化epimerizationエピマー化（epimerization）epimerization（エピマー化）産物）
ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）	グルクロン酸glucuronic acidグルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）-N-アセチルグルコサミンN-acetylglucosamineアセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine）N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン）	グルクロン酸glucuronic acidグルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）がイズロン酸iduronic acidイズロン酸（iduronic acid）iduronic acid（イズロン酸）にエピマー化epimerizationエピマー化（epimerization）epimerization（エピマー化）、両糖とも硫酸化sulfation硫酸化（sulfation）sulfation（硫酸化）されうる
ケラタン硫酸keratan sulfateケラタン硫酸（keratan sulfate）keratan sulfate（ケラタン硫酸）	—	—

マトリックスメタロプロテアーゼ

21種以上のヒトMMPからなる亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）依存性エンドペプチダーゼendopeptidaseエンドペプチダーゼ（endopeptidase）endopeptidase（エンドペプチダーゼ）ファミリー。ドメイン構造domain structureドメイン構造（domain structure）domain structure（ドメイン構造）により8クラス（うち3クラスは膜結合型membrane-bound膜結合型（membrane-bound）membrane-bound（膜結合型））に分類され、集合的にコラーゲン（コラゲナーゼcollagenaseコラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ））・変性コラーゲン（denatured collagen；ゼラチナーゼgelatinaseゼラチナーゼ（gelatinase）gelatinase（ゼラチナーゼ））・ラミニンlamininラミニン（laminin）laminin（ラミニン）・細胞接着分子cell adhesion molecule細胞接着分子（cell adhesion molecule）cell adhesion molecule（細胞接着分子）・成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）・成長因子受容体growth factor receptor成長因子受容体（growth factor receptor）growth factor receptor（成長因子受容体）を分解する——細胞シグナルcell signaling細胞シグナル（cell signaling）cell signaling（細胞シグナル）にも直接影響する。

活性化のカスケード

flowchart TD
  A["proMMP（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='propeptide'>プロペプチド</span>のCys残基が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic center'>触媒中心</span>のZn²⁺と結合し不活性化"]
  A --> B["①部分的活性化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational change'>コンフォメーション変化</span>（APMA等）または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serine protease'>セリンプロテアーゼ</span>（フリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasmin'>プラスミン</span>）による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limited proteolysis'>限定分解</span>"]
  B --> C["②完全活性化<br>自己触媒的切断または他のMMPによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='propeptide'>プロペプチド</span>完全除去"]
  C --> D["活性型MMP"]

⭐ MMP活性化は凝固・線溶系fibrinolytic system線溶系（fibrinolytic system）fibrinolytic system（線溶系）のカスケード様タンパク分解cascade-like proteolysisカスケード様タンパク分解（cascade-like proteolysis）cascade-like proteolysis（カスケード様タンパク分解）に酷似する。 Cys-Zn²⁺相互作用の破壊→プロペプチドpropeptideプロペプチド（propeptide）propeptide（プロペプチド）除去という2段階活性化の設計思想design principle設計思想（design principle）design principle（設計思想）は、プロトロンビンprothrombinプロトロンビン（prothrombin）prothrombin（プロトロンビン）→トロンビンやプラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）→プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）の活性化様式（12-01-general-overview-of-blood-clot-formation-and-elimination-fibrinogen-and、12-02-fibrinolysis-activation-of-plasminogen-inhibitors-of-plasmin-inhibitors参照）と構造的に類似している——生体はタンパク質分解酵素Proteolytic enzymeタンパク質分解酵素（Proteolytic enzyme）Proteolytic enzyme（タンパク質分解酵素）を「安全装置付きの前駆体」として設計する、という共通戦略を随所で使う。

内因性阻害因子

阻害因子	機序
TIMP（組織メタロプロテアーゼ阻害因子protease inhibitorsプロテアーゼ阻害因子（protease inhibitors）protease inhibitors（プロテアーゼ阻害因子）、tissue inhibitor of metalloproteinases）	MMP触媒中心catalytic center触媒中心（catalytic center）catalytic center（触媒中心）Zn²⁺と可逆的1:1複合体。TIMPのN末端5残基が基質様に活性部位active site活性部位（active site）active site（活性部位）に結合。C末端ドメインが酵素選択性enzyme selectivity酵素選択性（enzyme selectivity）enzyme selectivity（酵素選択性）を付与（TIMP-1はMMP-9に、TIMP-2はMMP-2に高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性））
α2-マクログロブリンalpha-2-macroglobulinα2-マクログロブリン（alpha-2-macroglobulin）alpha-2-macroglobulin（α2-マクログロブリン）	MMPと結合、スカベンジャー受容体介在性エンドサイトーシスscavenger receptor-mediated endocytosisスカベンジャー受容体介在性エンドサイトーシス（scavenger receptor-mediated endocytosis）scavenger receptor-mediated endocytosis（スカベンジャー受容体介在性エンドサイトーシス）で不可逆的に除去
RECK（膜結合型membrane-bound膜結合型（membrane-bound）membrane-bound（膜結合型） membrane-anchored）	reversion-inducing cysteine-rich protein with kazal motifs

💡 TIMP-2はMMP-2活性化の補因子でもある——阻害剤inhibitor阻害剤（inhibitor）inhibitor（阻害剤）なのに活性化を助ける二面性。 TIMPは単なる可逆的阻害reversible inhibition可逆的阻害（reversible inhibition）reversible inhibition（可逆的阻害）因子ではなく、proMMP-2の活性化過程activation process活性化過程（activation process）activation process（活性化過程）で補因子として働く場合がある（膜型MT1-MMPによるproMMP-2切断を仲介mediate仲介（mediate）mediate（仲介））——阻害と活性化促進という一見矛盾する役割を状況依存的に使い分ける。

MMPと腫瘍浸潤・転移

MMPは浸潤する癌細胞の先導端leading edge先導端（leading edge）leading edge（先導端）で働き、ECMバリアを浸潤方向に分解する。膜結合型membrane-bound膜結合型（membrane-bound）membrane-bound（膜結合型）MT1-MMPは細胞接着分子cell adhesion molecule細胞接着分子（cell adhesion molecule）cell adhesion molecule（細胞接着分子）とも相互作用し腫瘍細胞浸潤を促進する。IV型コラゲナーゼcollagenaseコラゲナーゼ（collagenase）collagenase（コラゲナーゼ）（間質の線維芽細胞〈stromal fibroblast〉由来の可溶性酵素だが、腫瘍細胞表面に会合して活性が検出される）が基底膜浸潤basement membrane invasion基底膜浸潤（basement membrane invasion）basement membrane invasion（基底膜浸潤）に関わる複数の型で報告されている。

血管新生

既存血管pre-existing vessel既存血管（pre-existing vessel）pre-existing vessel（既存血管）からの新生血管形成angiogenesis (neovascularization)新生血管形成（angiogenesis (neovascularization)）angiogenesis (neovascularization)（新生血管形成）で、腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）に必要な血液供給blood supply血液供給（blood supply）blood supply（血液供給）を確保する。

flowchart TD
  A["低酸素などのシグナル"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial tip cell'>内皮先端細胞</span>の選択"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='filopodium'>糸状仮足</span>を伸ばし新規毛細血管枝（new capillary sprout）を形成"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>・血管拡張（vasodilation）（NO介在）"]
  D --> E["新生枝周囲に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='provisional matrix'>暫定マトリックス</span>形成"]
  E --> F["内皮細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detachment'>脱接着</span>・浸潤・増殖"]

⭐ von Hippel-Lindau症候群は「常時オンの血管新生シグナル」の病態モデルdisease model病態モデル（disease model）disease model（病態モデル）。 VHL遺伝子の機能的コピーfunctional copy機能的コピー（functional copy）functional copy（機能的コピー）が1つ失われるとHIF-1（低酸素誘導因子）が恒常的に安定化し、VEGF（血管内皮増殖因子vascular endothelial growth factor, VEGF血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）vascular endothelial growth factor, VEGF（血管内皮増殖因子））の発現・血管新生が常時刺激される（HIF-1の分解調節については15-03-tumor-metabolism-s-ii参照）。腫瘍でも同様に低酸素・オンコジェニックシグナルoncogenic signalオンコジェニックシグナル（oncogenic signal）oncogenic signal（オンコジェニックシグナル）がVEGF発現を誘導し、血管新生を促進する。ただし腫瘍血管は壁の厚さが不均一・内皮が漏出性transudate漏出性（transudate）transudate（漏出性）という異常な構造をもつ。抗VEGF療法anti-VEGF therapy抗VEGF療法（anti-VEGF therapy）anti-VEGF therapy（抗VEGF療法）（血管新生阻害angiogenesis inhibition血管新生阻害（angiogenesis inhibition）angiogenesis inhibition（血管新生阻害））は腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）・転移形成metastasis formation転移形成（metastasis formation）metastasis formation（転移形成）を抑制しうる。内因性阻害因子endogenous inhibitor内因性阻害因子（endogenous inhibitor）endogenous inhibitor（内因性阻害因子）（アンジオスタチンangiostatinアンジオスタチン（angiostatin）angiostatin（アンジオスタチン）など）も血管新生を制限する。

創傷治癒と組織修復

組織損傷tissue injury組織損傷（tissue injury）tissue injury（組織損傷）の修復は、①同種細胞homologous cells同種細胞（homologous cells）homologous cells（同種細胞）による再生相と、②結合組織沈着connective tissue deposition結合組織沈着（connective tissue deposition）connective tissue deposition（結合組織沈着）による修復相の2段階からなる。制御を外れると永続的な瘢痕組織scar tissue瘢痕組織（scar tissue）scar tissue（瘢痕組織）形成に至る（肝線維症hepatic fibrosis肝線維症（hepatic fibrosis）hepatic fibrosis（肝線維症）のように実質が結合組織に置換される場合もある）。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織損傷</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet aggregation'>血小板凝集</span>・フィブリン沈着（fibrin deposition）<br>PDGF・TGFβ放出"]
  B --> C["好中球（neutrophil、最速で到達）・マクロファージ（macrophage、1-2日後）の遊走・活性化"]
  C --> D["IL-13・TGFβなど線維化促進（profibrotic）サイトカイン分泌"]
  D --> E["線維芽細胞 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='myofibroblast'>筋線維芽細胞</span>への転換<br>（α-SMC actin陽性、収縮能＋ECM産生能）"]
  E --> F["ECM沈着・創収縮（wound contraction）"]

TGF-βの二面性

TGF-βは12 kDaポリペプチドの二量体で、サイトカインスーパーファミリーcytokine superfamilyサイトカインスーパーファミリー（cytokine superfamily）cytokine superfamily（サイトカインスーパーファミリー）に属する。組織修復tissue repair組織修復（tissue repair）tissue repair（組織修復）に不可欠だが、過剰作用は線維性瘢痕fibrous scar (fibrotic scar)線維性瘢痕（fibrous scar (fibrotic scar)）fibrous scar (fibrotic scar)（線維性瘢痕）・臓器障害につながる。血小板に高濃度で含まれ脱顆粒degranulation脱顆粒（degranulation）degranulation（脱顆粒）時に放出、白血球への走化性chemotaxis走化性（chemotaxis）chemotaxis（走化性）、血管新生誘導、多数のサイトカイン産生制御を担う。

⚠️ TGF-βの2つの特性が「制御不能な治癒」を招きうる。 ①筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞）におけるTGF-β産生の自己誘導autoinduction自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導）（持続的活性化のループ）、②TGF-βによるECM主要成分合成促進＋同時のマトリックス分解阻害inhibition of matrix degradationマトリックス分解阻害（inhibition of matrix degradation）inhibition of matrix degradation（マトリックス分解阻害）（TIMP増加・MMP発現低下）。抗TGF-β抗体（受容体結合receptor binding受容体結合（receptor binding）receptor binding（受容体結合）を阻害）が線維化の一部の病態で治療応用されている。

瘢痕の転帰

正常な治癒では組織の機械的完全性mechanical integrity機械的完全性（mechanical integrity）mechanical integrity（機械的完全性）が回復した後、筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞）は消失する。アポトーシスの異常で筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞）が瘢痕内に留まると肥厚性瘢痕hypertrophic scar肥厚性瘢痕（hypertrophic scar）hypertrophic scar（肥厚性瘢痕）が形成される（ケロイドkeloidケロイド（keloid）keloid（ケロイド）を含む病的瘢痕の一因）。血管・神経の長さは通常組織で機械的張力mechanical tension機械的張力（mechanical tension）mechanical tension（機械的張力）下にあることが示されており、この張力の存在が創傷治癒の力学的側面mechanical aspect力学的側面（mechanical aspect）mechanical aspect（力学的側面）を理解する背景になる。

まとめ

ECMは基底膜と間質マトリックスinterstitial matrix間質マトリックス（interstitial matrix）interstitial matrix（間質マトリックス）の2構造で、不溶性コラーゲン骨格insoluble collagen scaffold不溶性コラーゲン骨格（insoluble collagen scaffold）insoluble collagen scaffold（不溶性コラーゲン骨格）＋可溶性糖タンパク・プロテオグリカンproteoglycanプロテオグリカン（proteoglycan）proteoglycan（プロテオグリカン）からなる。
コラーゲンは(Gly-X-Y)三重らせんが自己組織化self-assembly自己組織化（self-assembly）self-assembly（自己組織化）し、リジルオキシダーゼlysyl oxidaseリジルオキシダーゼ（lysyl oxidase）lysyl oxidase（リジルオキシダーゼ）による架橋で安定化（67 nm周期）。20以上の型に分類される。
MMP（亜鉛zinc亜鉛（zinc）zinc（亜鉛）依存性）は凝固・線溶系fibrinolytic system線溶系（fibrinolytic system）fibrinolytic system（線溶系）に似た2段階カスケードで活性化し、TIMP（可逆的阻害reversible inhibition可逆的阻害（reversible inhibition）reversible inhibition（可逆的阻害）＋一部で活性化補因子）で制御される。
腫瘍ではMMPが浸潤先導端leading edge先導端（leading edge）leading edge（先導端）で基底膜を分解し転移を促進、VEGF介在の血管新生（VHL/HIF-1軸）が腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）を支える。
創傷治癒は血小板→白血球→筋線維芽細胞myofibroblast筋線維芽細胞（myofibroblast）myofibroblast（筋線維芽細胞）の順で進み、TGF-βが修復に不可欠だが自己誘導autoinduction自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導）ループと分解阻害により線維化・肥厚性瘢痕hypertrophic scar肥厚性瘢痕（hypertrophic scar）hypertrophic scar（肥厚性瘢痕）のリスクも生む。