Biochemistry · 12/2
線維素溶解（線溶）；プラスミノゲンの活性化；プラスミンの阻害因子；血液凝固の阻害因子と負のフィードバック機構
Fibrinolysis; activation of plasminogen; inhibitors of plasmin; inhibitors of blood coagulation and negative feedback mechanisms — L II
🧠 線溶系fibrinolytic system線溶系（fibrinolytic system）fibrinolytic system（線溶系）は「凝固系を鏡写しにした対称的なシステム」として読む。 凝固がフィブリノゲン→フィブリンなら、線溶はプラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）→プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）。凝固に活性化因子（テナーゼtenaseテナーゼ（tenase）tenase（テナーゼ））と阻害因子（アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン））があるように、線溶にも活性化因子（tPA・uPA）と阻害因子（PAI-1・α2-antiplasmin・TAFI）がある。フィブリン自身が自分を溶かす酵素の活性化を促進するという巧妙な自己制御が線溶系fibrinolytic system線溶系（fibrinolytic system）fibrinolytic system（線溶系）の核心。
線溶系の全体像
血管内線溶intravascular血管内線溶（intravascular）intravascular（血管内線溶）と細胞周囲線溶pericellular fibrinolysis細胞周囲線溶（pericellular fibrinolysis）pericellular fibrinolysis（細胞周囲線溶）の2つの文脈context文脈（context）context（文脈）で、プラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）がプラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）へ活性化されフィブリンを分解する。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen'>プラスミノゲン</span>"]
A --> B["tPA（組織<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasminogen'>プラスミノゲン</span>活性化因子）<br>フィブリン上で活性化↑↑"]
A --> C["uPA（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urokinase'>ウロキナーゼ</span>型）<br>細胞表面で活性化"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasmin'>プラスミン</span>"]
C --> D
D --> E["フィブリンを分解（分解産物：FDP、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-dimer'>D-ダイマー</span>）"]プラスミノゲンの構造と活性化
プラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）はクリングルドメインkringle domainクリングルドメイン（kringle domain）kringle domain（クリングルドメイン）を含む構造をもち、フィブリンのC末端リジン残基・鎖内リジン残基に結合する。
⭐ フィブリンはtPAによるプラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）活性化の「補因子」——線溶の自己触媒的な仕組み。 フィブリンが露出させるC末端リジン残基にtPAとプラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）の両方が結合し、三者複合体ternary complex三者複合体（ternary complex）ternary complex（三者複合体）を形成することで活性化効率が桁違いに上昇する。フィブリンが分解されるほど新たなC末端リジンが露出し、さらに活性化が進むという正のフィードバックが線溶の効率を担保する。
活性化因子
| 活性化因子 | 特徴 |
|---|---|
| tPA（組織型） | フィブリンを補因子として活性化効率が劇的に上昇（血管内線溶intravascular血管内線溶（intravascular）intravascular（血管内線溶）の主役） |
| uPA（ウロキナーゼurokinaseウロキナーゼ（urokinase）urokinase（ウロキナーゼ）型） | 細胞表面（p11=S100A10などの受容体）での活性化を担う（細胞周囲線溶pericellular fibrinolysis細胞周囲線溶（pericellular fibrinolysis）pericellular fibrinolysis（細胞周囲線溶）） |
| 細菌性活性化因子 | ストレプトキナーゼstreptokinaseストレプトキナーゼ（streptokinase）streptokinase（ストレプトキナーゼ）、スタフィロキナーゼstaphylokinaseスタフィロキナーゼ（staphylokinase）staphylokinase（スタフィロキナーゼ）、ストレプトドルナーゼstreptodornaseストレプトドルナーゼ（streptodornase）streptodornase（ストレプトドルナーゼ）（血栓溶解療法thrombolytic therapy血栓溶解療法（thrombolytic therapy）thrombolytic therapy（血栓溶解療法）・細菌の病原性に関与） |
プラスミンによるフィブリン分解
💡 「這うプラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）」——分子サイズmolecule size分子サイズ（molecule size）molecule size（分子サイズ）と触媒効率catalytic efficiency触媒効率（catalytic efficiency）catalytic efficiency（触媒効率）の対応。 プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）・ミニプラスミンminiplasminミニプラスミン（miniplasmin）miniplasmin（ミニプラスミン）・マイクロプラスミンmicroplasminマイクロプラスミン（microplasmin）microplasmin（マイクロプラスミン）（プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）のクリングルドメインkringle domainクリングルドメイン（kringle domain）kringle domain（クリングルドメイン）を段階的に欠失させた分子種）を比較すると、触媒効率kcat/Km触媒効率（kcat/Km）kcat/Km（触媒効率）はプラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）460、ミニプラスミンminiplasminミニプラスミン（miniplasmin）miniplasmin（ミニプラスミン）230、マイクロプラスミンmicroplasminマイクロプラスミン（microplasmin）microplasmin（マイクロプラスミン）63、エラスターゼelastaseエラスターゼ（elastase）elastase（エラスターゼ）50（mM⁻¹s⁻¹）の順で低下する——クリングルドメインkringle domainクリングルドメイン（kringle domain）kringle domain（クリングルドメイン）（フィブリンへの結合部位）が触媒効率catalytic efficiency触媒効率（catalytic efficiency）catalytic efficiency（触媒効率）にも寄与することを示す。
抗線溶薬
リジン類似体（ε-アミノカプロン酸epsilon-amino-caproic acidε-アミノカプロン酸（epsilon-amino-caproic acid）epsilon-amino-caproic acid（ε-アミノカプロン酸）、トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸））はプラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）・プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）のリジン結合部位lysine-binding siteリジン結合部位（lysine-binding site）lysine-binding site（リジン結合部位）を競合的competitive競合的（competitive）competitive（競合的）に占有occupy占有（occupy）occupy（占有）し、フィブリンへの結合・活性化を妨げる。周術期出血perioperative bleeding周術期出血（perioperative bleeding）perioperative bleeding（周術期出血）・外傷性traumatic外傷性（traumatic）traumatic（外傷性）凝固障害coagulopathy凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害）（trauma-induced coagulopathy、TIC）の治療に応用される。
線溶系の阻害因子
| 阻害因子 | 型 | 標的・機序 |
|---|---|---|
| α2-抗プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）（α2-antiplasmin） | セルピンserpinセルピン（serpin）serpin（セルピン） | 遊離プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）を速やかに不活化 |
| PAI-1（プラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）活性化因子インヒビター1） | セルピンserpinセルピン（serpin）serpin（セルピン） | tPA・uPAを阻害（活性化因子レベルでブロック） |
| α2-マクログロブリンalpha-2-macroglobulinα2-マクログロブリン（alpha-2-macroglobulin）alpha-2-macroglobulin（α2-マクログロブリン） | プロテアーゼトラップ型 | 予備的な阻害因子 |
| TAFIa（トロンビン活性化線溶阻害因子thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFIトロンビン活性化線溶阻害因子（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI）thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI（トロンビン活性化線溶阻害因子）） | カルボキシペプチダーゼcarboxypeptidaseカルボキシペプチダーゼ（carboxypeptidase）carboxypeptidase（カルボキシペプチダーゼ） | フィブリンのC末端リジンを除去し、プラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）・tPAの結合部位を減らす |
α2-抗プラスミンの作用機序と多型
セルピンserpinセルピン（serpin）serpin（セルピン）型の反応機構reaction mechanism反応機構（reaction mechanism）reaction mechanism（反応機構）でプラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）を罠trap罠（trap）trap（罠）にかける。FXIIIaがα2-抗プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）をフィブリンのα鎖alpha chainα鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖）に架橋することで、線溶抵抗性を局所的に高める。
⚠️ α2-抗プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）の多型が脳卒中リスクに関わる。 Arg6Trp多型やMet-α2AP/Asn-α2AP多型など、フィブリンへの架橋効率に影響する変異があり、フィブリンの線溶抵抗性の個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）・脳卒中リスクstroke risk脳卒中リスク（stroke risk）stroke risk（脳卒中リスク）との関連が報告されている。FXIIIaによるこの架橋が、フィブリンの線溶抵抗性を決める鍵になる。
TAFI（トロンビン活性化線溶阻害因子）
トロンビン（トロンボモジュリンthrombomodulinトロンボモジュリン（thrombomodulin）thrombomodulin（トロンボモジュリン）結合型でより効率的、12-03-cellular-elements-of-the-haemostatic-system-platelets-and-von参照）により活性化されるカルボキシペプチダーゼcarboxypeptidaseカルボキシペプチダーゼ（carboxypeptidase）carboxypeptidase（カルボキシペプチダーゼ）。フィブリンのC末端リジンを切除することで、プラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）・tPAの結合部位を減らし線溶を間接的に抑制する——凝固系（トロンビン）が線溶系fibrinolytic system線溶系（fibrinolytic system）fibrinolytic system（線溶系）を抑制するという2系統間のクロストークcrosstalkクロストーク（crosstalk）crosstalk（クロストーク）の好例。
凝固の阻害因子と負のフィードバック（総括）
線溶系fibrinolytic system線溶系（fibrinolytic system）fibrinolytic system（線溶系）の阻害因子（α2-抗プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）、PAI-1、TAFI）は、凝固系の阻害因子（アンチトロンビンantithrombinアンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン）、TFPI、プロテインCProtein CプロテインC（Protein C）Protein C（プロテインC）系、12-01-general-overview-of-blood-clot-formation-and-elimination-fibrinogen-and・12-03-cellular-elements-of-the-haemostatic-system-platelets-and-von参照）と対をなし、凝固・線溶のバランス（止血の恒常性、homeostasis）を維持する。
まとめ
- 線溶は凝固と対称的なシステム：プラスミノゲンplasminogenプラスミノゲン（plasminogen）plasminogen（プラスミノゲン）→プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）がフィブリンを分解する。
- tPAはフィブリンを補因子として活性化効率が劇的に上昇する正のフィードバック機構をもつ。uPAは細胞表面での活性化を担う。
- プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）の触媒効率catalytic efficiency触媒効率（catalytic efficiency）catalytic efficiency（触媒効率）はクリングルドメインkringle domainクリングルドメイン（kringle domain）kringle domain（クリングルドメイン）の保持度に依存する（プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）>ミニプラスミンminiplasminミニプラスミン（miniplasmin）miniplasmin（ミニプラスミン）>マイクロプラスミンmicroplasminマイクロプラスミン（microplasmin）microplasmin（マイクロプラスミン））。
- リジン類似体（トラネキサム酸tranexamic acid, TXAトラネキサム酸（tranexamic acid, TXA）tranexamic acid, TXA（トラネキサム酸）等）はリジン結合部位lysine-binding siteリジン結合部位（lysine-binding site）lysine-binding site（リジン結合部位）を競合阻害competitive inhibition競合阻害（competitive inhibition）competitive inhibition（競合阻害）し抗線溶作用を発揮する。
- α2-抗プラスミンplasminプラスミン（plasmin）plasmin（プラスミン）（セルピンserpinセルピン（serpin）serpin（セルピン）、FXIIIaでフィブリンに架橋）・PAI-1・TAFI（トロンビン活性化、C末端リジン除去）が線溶を多段階で抑制し、凝固系とクロストークcrosstalkクロストーク（crosstalk）crosstalk（クロストーク）する。