Biochemistry · 13/1

生体内変換反応の特徴と分類；第I相・第II相反応；誘導の臨床的意義；薬物代謝と解毒における役割

Characterization and classification of biotransformation reactions; Phase I and Phase II reactions; clinical significance of induction; role in drug metabolism and detoxification — L I

🧠 生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）は「中間代謝intermediary metabolism中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）の対極」として読む。中間代謝intermediary metabolism中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）は少数の高度特異的な酵素が狭い範囲の基質を扱うのに対し、生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）は少数の非特異的な酵素群が10⁴〜10⁷種もの多様な基質（内因性／外因性）を扱う。目的も違う：中間代謝intermediary metabolism中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）はエネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）・生合成biosynthesis生合成（biosynthesis）biosynthesis（生合成）、生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）は「体外への排出」。脂溶性分子を極性化polarization極性化（polarization）polarization（極性化）して排泄可能にする、という一点にすべての反応が奉仕する。

生体内変換はどこに位置するか

対比項目	中間代謝intermediary metabolism中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）	生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）
基質数	100〜1000程度	10⁴〜10⁷
酵素の特異性	高い（例：ヘキソキナーゼhexokinaseヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ））	低い（非特異的）
基質濃度substrate levels基質濃度（substrate levels）substrate levels（基質濃度）	狭い範囲、常時存在	広い範囲、出現が可変
酵素の発現様式	構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）（または誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性））	強く誘導される
目的	エネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）・生合成biosynthesis生合成（biosynthesis）biosynthesis（生合成）	体外への排出

💡 生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）酵素は「異種heterologous異種（heterologous）heterologous（異種）生物との化学的軍拡競争chemical arms race化学的軍拡競争（chemical arms race）chemical arms race（化学的軍拡競争）」から進化した。ある種（ハエA）はサボテンXの毒を代謝するP450酵素をもつが、サボテンYの毒には無防備。別の種（ハエB）は逆にYを代謝できるがXには無防備——このような種間の相互作用（内因性の生理活性分子endogenous bioactive molecule生理活性分子（endogenous bioactive molecule）endogenous bioactive molecule（生理活性分子）・前駆体を代謝する酵素が、たまたま類似構造の外来毒性物質toxic substance毒性物質（toxic substance）toxic substance（毒性物質）＝xenobioticsも代謝できる）が、生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）酵素進化の基盤になっている。

内因性化合物と外因性化合物

生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）は内因性化合物（endobiotics：ビリルビン、ポルフィリンporphyrinポルフィリン（porphyrin）porphyrin（ポルフィリン）代謝物、プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）物、ステロイド骨格など）と外因性化合物（xenobiotics：異物・薬物）の両方を扱う。目標は常に、脂溶性の原物質parent compound原物質（parent compound）parent compound（原物質）を、より極性の高い代謝物に変換し、尿・便・呼気・汗への排泄チャンスを高めること。

生体内変換の特徴

非特異的酵素specific enzyme特異的酵素（specific enzyme）specific enzyme（特異的酵素）: 1つの酵素が複数の基質を、1つの基質が複数の酵素で代謝されうる。
収束: 10⁶〜10⁷種の基質→（第I相酵素、約10³種）→（第II相酵素phase 2 enzymes第II相酵素（phase 2 enzymes）phase 2 enzymes（第II相酵素）、約10²種）→（第III相タンパク＝輸送体、約10¹種）という漏斗infundibulum漏斗（infundibulum）infundibulum（漏斗）状の構造。
誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）: 少なくとも1000倍もの活性上昇がありうる。

局在

局在	内容
肝ミクロソーム酵素hepatic microsomal enzymes肝ミクロソーム酵素（hepatic microsomal enzymes）hepatic microsomal enzymes（肝ミクロソーム酵素）	酸化、抱合
肝非ミクロソーム酵素hepatic non-microsomal enzymes肝非ミクロソーム酵素（hepatic non-microsomal enzymes）hepatic non-microsomal enzymes（肝非ミクロソーム酵素）	硫酸抱合sulfation硫酸抱合（sulfation）sulfation（硫酸抱合）、メチル化、アセチル化、グルタチオン抱合glutathione conjugationグルタチオン抱合（glutathione conjugation）glutathione conjugation（グルタチオン抱合）、アミノ酸抱合amino acid conjugationアミノ酸抱合（amino acid conjugation）amino acid conjugation（アミノ酸抱合）
肝外ミクロソーム酵素extrahepatic microsomal enzymes肝外ミクロソーム酵素（extrahepatic microsomal enzymes）extrahepatic microsomal enzymes（肝外ミクロソーム酵素）	酸化、抱合（肺・腸・皮膚・腎などにも存在）

生体内変換の帰結

パターン	例
活性→不活性	パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）→パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）硫酸抱合sulfation硫酸抱合（sulfation）sulfation（硫酸抱合）体
活性→（より）弱活性	モルヒネ→（O-メチル化）→コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）
不活性（プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ））→活性	フェナセチンphenacetinフェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン）→パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）
不活性→活性・毒性	四塩化炭素CCl₄四塩化炭素（CCl₄）CCl₄（四塩化炭素）→CCl₃ラジカル
活性→毒性（同一薬物内での分岐）	パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）→N-アセチル-p-ベンゾキノンイミンN-acetyl-p-benzoquinone imineN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（N-acetyl-p-benzoquinone imine）N-acetyl-p-benzoquinone imine（N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン）

⚠️ 同じ薬物が「解毒」にも「毒性活性化toxic bioactivation毒性活性化（toxic bioactivation）toxic bioactivation（毒性活性化）」にもなりうる好例＝パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）。通常量では大部分がグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）・硫酸抱合sulfation硫酸抱合（sulfation）sulfation（硫酸抱合）で不活化されるが、一部はCYPによりNAPQI（毒性代謝物toxic metabolite毒性代謝物（toxic metabolite）toxic metabolite（毒性代謝物） toxic metabolite）に変換され、通常はグルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）で速やかに解毒される。過量摂取でグルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）が枯渇すると、NAPQIが肝細胞タンパクhepatocyte protein肝細胞タンパク（hepatocyte protein）hepatocyte protein（肝細胞タンパク）と結合し肝壊死を起こす（アセチルシステインN-acetylcysteine, NACアセチルシステイン（N-acetylcysteine, NAC）N-acetylcysteine, NAC（アセチルシステイン）によるグルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）補充が解毒薬Antidote解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬））。

生体内変換の3相

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apolar'>無極性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipophilic compound'>脂溶性化合物</span>"]
  A --> B["I相（準備相・酸化相）<br>酸化・還元・加水分解"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Group'>官能基</span>（-OH, -COOH, -SH, -NH₂等）を導入・露出"]
  C --> D["II相（抱合相）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucuronidation'>グルクロン酸抱合</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfation'>硫酸抱合</span>・メチル化・アセチル化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amino acid conjugation'>アミノ酸抱合</span>"]
  D --> E["水溶性・輸送可能な化合物"]
  E --> F["III相（排出相）<br>能動輸送/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='facilitated diffusion'>促進拡散</span>：血液→胆管→腎→尿"]

I相反応の種類

反応型reactive反応型（reactive）reactive（反応型）	例
水酸化	芳香族aromatic芳香族（aromatic）aromatic（芳香族）・脂肪族aliphatic脂肪族（aliphatic）aliphatic（脂肪族）・窒素上
脱アルキル化dealkylation脱アルキル化（dealkylation）dealkylation（脱アルキル化）	N-, S-, P-脱アルキル化dealkylation脱アルキル化（dealkylation）dealkylation（脱アルキル化）
脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）	—
N-, S-, P-酸化	—
エポキシ化epoxidationエポキシ化（epoxidation）epoxidation（エポキシ化）	—
還元	アゾ還元、ニトロ還元、ジスルフィド還元
加水分解	エステル・アミドの加水分解

関与する酵素: モノオキシゲナーゼmonooxygenaseモノオキシゲナーゼ（monooxygenase）monooxygenase（モノオキシゲナーゼ）、ジオキシゲナーゼdioxygenaseジオキシゲナーゼ（dioxygenase）dioxygenase（ジオキシゲナーゼ）、脱水素酵素、加水分解酵素Hydrolase加水分解酵素（Hydrolase）Hydrolase（加水分解酵素）。

II相反応

グルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）、硫酸抱合sulfation硫酸抱合（sulfation）sulfation（硫酸抱合）、メチル化、アセチル化、グルタチオン抱合glutathione conjugationグルタチオン抱合（glutathione conjugation）glutathione conjugation（グルタチオン抱合）、アミノ酸抱合amino acid conjugationアミノ酸抱合（amino acid conjugation）amino acid conjugation（アミノ酸抱合）。酵素はUDPグルクロニルトランスフェラーゼglucuronyltransferaseグルクロニルトランスフェラーゼ（glucuronyltransferase）glucuronyltransferase（グルクロニルトランスフェラーゼ）、硫酸転移酵素sulfotransferase, ST硫酸転移酵素（sulfotransferase, ST）sulfotransferase, ST（硫酸転移酵素）、COMT（catechol-O-methyltransferase）などの転移酵素群transferases転移酵素群（transferases）transferases（転移酵素群）。

III相（排出相）

水溶性化合物water-soluble compound水溶性化合物（water-soluble compound）water-soluble compound（水溶性化合物）が、能動輸送または促進拡散facilitated diffusion促進拡散（facilitated diffusion）facilitated diffusion（促進拡散）により血液→胆管→腎→尿という経路で体外へ排出される。

シトクロムP450系

混合機能オキシダーゼmixed function oxygenase混合機能オキシダーゼ（mixed function oxygenase）mixed function oxygenase（混合機能オキシダーゼ）として、酸化反応の約90%を担う中心的なI相酵素系。

系の構成成分

成分	役割
フラボタンパク（flavoprotein；1 FMN + 1 FAD＝NADPH-シトクロムP450cytochrome P450, CYPシトクロムP450（cytochrome P450, CYP）cytochrome P450, CYP（シトクロムP450）還元酵素 NADPH-cytochrome P450 reductase）	恒常的成分constitutive component恒常的成分（constitutive component）constitutive component（恒常的成分）、電子供与electron donor電子供与（electron donor）electron donor（電子供与）
シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）b5（ヘムタンパク）	恒常的成分constitutive component恒常的成分（constitutive component）constitutive component（恒常的成分）
リン脂質	恒常的成分constitutive component恒常的成分（constitutive component）constitutive component（恒常的成分）
シトクロムP450cytochrome P450, CYPシトクロムP450（cytochrome P450, CYP）cytochrome P450, CYP（シトクロムP450）アイソ酵素（ヘムタンパク）	可変成分variable component可変成分（variable component）variable component（可変成分）（基質特異性substrate specificity基質特異性（substrate specificity）substrate specificity（基質特異性）を決める）

💡 「P450」という奇妙な名前の由来。 小胞体膜endoplasmic reticulum membrane小胞体膜（endoplasmic reticulum membrane）endoplasmic reticulum membrane（小胞体膜）に局在するヘムタンパク性モノオキシゲナーゼmonooxygenaseモノオキシゲナーゼ（monooxygenase）monooxygenase（モノオキシゲナーゼ）で、NADPHを還元当量Reducing equivalents還元当量（Reducing equivalents）Reducing equivalents（還元当量）＝電子源electron source電子源（electron source）electron source（電子源）として使う。一酸化炭素結合型carbon monoxide-bound form一酸化炭素結合型（carbon monoxide-bound form）carbon monoxide-bound form（一酸化炭素結合型）が450 nmに吸収極大absorption maximum吸収極大（absorption maximum）absorption maximum（吸収極大）をもつことに由来する。誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）が高く、超遺伝子族supergene family超遺伝子族（supergene family）supergene family（超遺伝子族）を形成し、著しい遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）を示す。Fe²⁺/Fe³⁺の酸化還元状態redox state酸化還元状態（redox state）redox state（酸化還元状態）を変え酸素分子と結合できる。

CYPファミリーと薬物代謝（哺乳類で薬物代謝に関わる4ファミリー）

ファミリー	誘導因子	基質の例	特記事項
CYP1	メチルコラントレンmethylcholanthreneメチルコラントレン（methylcholanthrene）methylcholanthrene（メチルコラントレン）、ダイオキシン類、工業技術、環境汚染、タバコtobaccoタバコ（tobacco）tobacco（タバコ）煙（最大100〜1000倍誘導）	多環芳香族炭化水素polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)多環芳香族炭化水素（polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)）polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)（多環芳香族炭化水素）（polycyclic aromatic hydrocarbons；ベンゾピレン等）、テオフィリンtheophyllineテオフィリン（theophylline）theophylline（テオフィリン）、カフェインcaffeineカフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン）、フェナセチンphenacetinフェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン）	誘導はAhr（芳香族炭化水素受容体aryl hydrocarbon receptor (AhR)芳香族炭化水素受容体（aryl hydrocarbon receptor (AhR)）aryl hydrocarbon receptor (AhR)（芳香族炭化水素受容体）、aryl hydrocarbon receptor）（TCDDのリガンド）を介する
CYP2	フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、エタノール、アセトン、ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）誘導体、ステロイド	多種多様な異物、アルコール類alcoholsアルコール類（alcohols）alcohols（アルコール類）	—
CYP3	ステロイド、経口避妊薬、PCN（プレグネノロンカルボニトリルpregnenolone carbonitrile (PCN)プレグネノロンカルボニトリル（pregnenolone carbonitrile (PCN)）pregnenolone carbonitrile (PCN)（プレグネノロンカルボニトリル）、pregnenolone carbonitrile）	多くの内因性化合物、抗生物質antibiotics抗生物質（antibiotics）antibiotics（抗生物質）、ニフェジピンnifedipineニフェジピン（nifedipine）nifedipine（ニフェジピン）、シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）	全P450の約40〜50%を占める最大のファミリー
CYP4	PPARを介して：ベザフィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート）、フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）、ゲムフィブロジル、クロフィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート）、脂肪酸、（絶食、糖尿病）	脂肪酸、エイコサノイドeicosanoidエイコサノイド（eicosanoid）eicosanoid（エイコサノイド）（ω水酸化）	フィブラート系fibratesフィブラート系（fibrates）fibrates（フィブラート系）薬剤（脂質異常症治療薬Lipid-lowering drugs脂質異常症治療薬（Lipid-lowering drugs）Lipid-lowering drugs（脂質異常症治療薬）、lipid-lowering drugs）と直結

⚠️ 60種のヒトCYP遺伝子のうち、薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）に関わるのは主に4ファミリー。 主に肝に発現するが、肺・腸・皮膚・腎にも存在する。CYP3が量的に最大（全体の40〜50%）であるため、多くの薬物相互作用（グレープフルーツジュースgrapefruit juiceグレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース）、リファンピシンなど）がCYP3A系の阻害・誘導を介して起こる。

誘導の臨床的意義

酵素誘導enzyme induction酵素誘導（enzyme induction）enzyme induction（酵素誘導）は薬物相互作用の主要な機序であり、慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）な薬物・アルコール・喫煙曝露cigarette smoke喫煙曝露（cigarette smoke）cigarette smoke（喫煙曝露）が他の薬物の代謝速度を変化させ、治療域を狭めたり薬効を減弱させたりする。CYP1（喫煙）・CYP2（アルコール・フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール））・CYP3（ステロイド・経口避妊薬）・CYP4（フィブラート系fibratesフィブラート系（fibrates）fibrates（フィブラート系）薬剤）それぞれに特徴的な誘導因子があることを押さえておくと、臨床での薬物相互作用が予測しやすくなる。

まとめ

生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）は中間代謝intermediary metabolism中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝）と対照的（多基質・低特異性・強誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性））で、目的は脂溶性物質の極性化polarization極性化（polarization）polarization（極性化）による体外排出。
内因性・外因性化合物の両方を扱い、種間の化学的軍拡競争chemical arms race化学的軍拡競争（chemical arms race）chemical arms race（化学的軍拡競争）がその進化的起源。
I相（酸化・還元・加水分解、CYP450が主役）で官能基Group官能基（Group）Group（官能基）を導入・露出、II相（抱合）で水溶性化、III相（輸送体）で排出する。
同じ薬物が解毒（パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）硫酸抱合sulfation硫酸抱合（sulfation）sulfation（硫酸抱合））にも毒性活性化NAPQI毒性活性化（NAPQI）NAPQI（毒性活性化）にもなりうる。フェナセチンphenacetinフェナセチン（phenacetin）phenacetin（フェナセチン）→パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）はプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）の例。
CYP450は450 nm吸収の由来をもつヘムタンパクで、CYP1（タバコtobaccoタバコ（tobacco）tobacco（タバコ）煙・AhR）・CYP2（アルコール・フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール））・CYP3（最大、ステロイド）・CYP4（PPAR・フィブラートfibrateフィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート））の4ファミリーが薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝）の中心。