Biochemistry · 15/3
腫瘍代謝
Tumor metabolism — S II
- 画像所見
- FDG-PET
🧠 腫瘍代謝tumor metabolism腫瘍代謝（tumor metabolism）tumor metabolism（腫瘍代謝）は「がん細胞のアキレス腱Achilles tendonアキレス腱（Achilles tendon）Achilles tendon（アキレス腱）」として読む。 Warburg効果Warburg effectWarburg効果（Warburg effect）Warburg effect（Warburg効果）（酸素があっても解糖に頼る「好気的解糖aerobic glycolysis好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖）」）は、単なる非効率な代謝ではなく、①低酸素環境での生存、②増殖に必要な生合成前駆体biosynthetic precursor生合成前駆体（biosynthetic precursor）biosynthetic precursor（生合成前駆体）の確保、③抗腫瘍免疫の回避という複数の適応的adaptive適応的（adaptive）adaptive（適応的）な利点をもたらす、がん細胞にとって合理的な戦略である。この「乗っ取られた代謝」こそが、FDG-PETという診断技術と代謝標的治療metabolically targeted therapy代謝標的治療（metabolically targeted therapy）metabolically targeted therapy（代謝標的治療）という治療戦略の両方の基盤になる。
Warburg現象
1920年代、Otto Warburg（ノーベル賞受賞者）が発見。酸素が十分にある条件下でも解糖が亢進し乳酸産生が増える現象＝好気的解糖aerobic glycolysis好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖）。すべてのがんに普遍的ではないが十分に高頻度であり、FDG-PET（グルコース類似体¹⁸F-フルオロデオキシグルコースfluorodeoxyglucose (FDG)フルオロデオキシグルコース（fluorodeoxyglucose (FDG)）fluorodeoxyglucose (FDG)（フルオロデオキシグルコース）を用いた陽電子放出断層撮影positron emission tomography (PET)陽電子放出断層撮影（positron emission tomography (PET)）positron emission tomography (PET)（陽電子放出断層撮影））による腫瘍・転移検出（detection of metastasis、多くのがんで感度・特異度90%超）の基盤になっている（04-03-glycolysis-l-iのFDG-PETの原理も参照）。
なぜ好気的解糖ながん細胞にとって有利なのか（4つの利点）
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aerobic glycolysis'>好気的解糖</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Warburg effect'>Warburg効果</span>）<br>aerobic glycolysis"]
A --> B["①変動する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='partial pressure of oxygen'>酸素分圧</span>下でも<span class='jp-term jp-term-diagram' title='viable'>生存可能</span><br>survival under fluctuating pO2<br>（OXPHOS依存細胞なら致死的な状況でも）"]
A --> C["②乳酸・炭酸が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor microenvironment'>腫瘍微小環境</span>を酸性化<br>acidification of microenvironment<br>浸潤促進・抗腫瘍免疫抑制"]
A --> D["③<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pentose phosphate pathway (PPP)'>ペントースリン酸経路</span>でNADPH確保<br>NADPH via pentose phosphate pathway<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='antioxidant'>抗酸化</span>防御＋脂肪酸合成"]
A --> E["④解糖中間体を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biosynthesis'>生合成</span>に転用<br>diversion to biosynthesis<br>核酸・脂質・アミノ酸前駆体"]①低酸素耐性
腫瘍血管の血行動態は不安定なため、酸素分圧partial pressure of oxygen酸素分圧（partial pressure of oxygen）partial pressure of oxygen（酸素分圧）が変動する。OXPHOSに依存する細胞ならこの変動は致死的だが、解糖依存の細胞は生存できる。
②微小環境の酸性化
好気的解糖aerobic glycolysis好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖）の主要な最終産物である乳酸（lactate、＋炭酸）が腫瘍微小環境tumor microenvironment腫瘍微小環境（tumor microenvironment）tumor microenvironment（腫瘍微小環境）を酸性化し、腫瘍浸潤tumor invasion腫瘍浸潤（tumor invasion）tumor invasion（腫瘍浸潤）を促進し抗腫瘍免疫エフェクターを抑制する（15-02-molecules-of-central-importance-and-drug-targets-of-proliferationの乳酸-CTL抑制機序参照）。
💡 「逆Warburg」——腫瘍-間質の代謝的協業。 腫瘍細胞が産生した乳酸は間質細胞stromal cell間質細胞（stromal cell）stromal cell（間質細胞）（線維芽細胞など）に取り込まれてピルビン酸に再生され、腫瘍細胞へ送り返されて燃料になるか、間質細胞stromal cell間質細胞（stromal cell）stromal cell（間質細胞）自身のOXPHOSに使われる。この仕組みは、嫌気的anaerobic嫌気的（anaerobic）anaerobic（嫌気的）な腫瘍細胞と好気的aerobic好気的（aerobic）aerobic（好気的）な非形質転換間質細胞stromal cell間質細胞（stromal cell）stromal cell（間質細胞）が相補的な代謝経路で連携し、嫌気的anaerobic嫌気的（anaerobic）anaerobic（嫌気的）代謝の産物を緩衝・リサイクルして腫瘍細胞の生存・増殖を支える系を作る。
③PPPによるNADPH確保
グルコースをペントースリン酸経路pentose phosphate pathway (PPP)ペントースリン酸経路（pentose phosphate pathway (PPP)）pentose phosphate pathway (PPP)（ペントースリン酸経路）で代謝しNADPHを産生（解剖学 0.5：脈管学総論common features総論（common features）common features（総論）の細胞の酸化還元oxidoreduction (redox)酸化還元（oxidoreduction (redox)）oxidoreduction (redox)（酸化還元）防御機構と同様の論理）。NADPHは①敵対的な微小環境・化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬）に対する抗酸化antioxidant抗酸化（antioxidant）antioxidant（抗酸化）防御、②新しい細胞膜形成plasma membrane formation細胞膜形成（plasma membrane formation）plasma membrane formation（細胞膜形成）に必要な脂肪酸合成、の両方に使われる。
④解糖中間体の生合成への転用とPKM2
がん細胞は解糖中間体を生合成biosynthesis生合成（biosynthesis）biosynthesis（生合成）反応の材料に「横流し」する：グルコース-6-リン酸→グリコーゲン・リボースriboseリボース（ribose）ribose（リボース）-5-リン酸合成、ジヒドロキシアセトンリン酸→トリアシルグリセロールtriacylglycerol, TAGトリアシルグリセロール（triacylglycerol, TAG）triacylglycerol, TAG（トリアシルグリセロール）・リン脂質合成、ピルビン酸→アラニンalanineアラニン（alanine）alanine（アラニン）・リンゴ酸malateリンゴ酸（malate）malate（リンゴ酸）合成。
⭐ PKM2アイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）の活性切り替えが「解糖を止めずに材料を抜き取る」トリックを可能にする。 腫瘍はピルビン酸キナーゼpyruvate kinaseピルビン酸キナーゼ（pyruvate kinase）pyruvate kinase（ピルビン酸キナーゼ）のPKM2アイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）を発現し、これは高活性型・低活性型の間を迅速に変化できる。低活性型のPKM2は、ピルビン酸より上流のリン酸化中間体を蓄積させ、これらをアミノ酸・核酸・脂質合成の前駆体として利用可能にする——乳酸産生を抑えつつ解糖中間体を生合成biosynthesis生合成（biosynthesis）biosynthesis（生合成）へ回す、というがん細胞ならではの調節。
切断されたTCA回路と脂質合成
増殖中のがん細胞では、解糖由来のピルビン酸が「切断された（truncated）」クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）に入り、正味の結果としてアセチルCoAがミトコンドリア外へ輸出され、脂肪酸・コレステロール・イソプレノイドisoprenoidイソプレノイド（isoprenoid）isoprenoid（イソプレノイド）（すべて新規膜形成membrane formation膜形成（membrane formation）membrane formation（膜形成）に必要）の合成材料になる。脂肪酸合成酵素fatty acid synthase (FAS)脂肪酸合成酵素（fatty acid synthase (FAS)）fatty acid synthase (FAS)（脂肪酸合成酵素）（アセチルCoA・マロニルCoA・NADPHから長鎖脂肪酸long-chain fatty acid長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid）long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸）を合成、05-07-synthesis-of-fatty-acids-biosynthesis-of-triacylglycerol-and参照）は多くのがんで発現亢進・活性化している。
代謝リプログラミングの分子機構
ミトコンドリアの一次的欠陥
腫瘍のミトコンドリアはしばしば相対的に小型でクリステcristaeクリステ（cristae）cristae（クリステ）に乏しい。ミトコンドリアDNAmitochondrial DNAミトコンドリアDNA（mitochondrial DNA）mitochondrial DNA（ミトコンドリアDNA）（mtDNA）変異は腫瘍進展tumor progression腫瘍進展（tumor progression）tumor progression（腫瘍進展）の結果として生じることもあれば、逆に腫瘍進展tumor progression腫瘍進展（tumor progression）tumor progression（腫瘍進展）に能動的に寄与することもある（例：変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）NADH脱水素酵素サブユニット2の発現が好気的解糖aerobic glycolysis好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖）・ROS産生・腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）を刺激する）。
HIF-1（低酸素誘導因子）— 好気的解糖の中心的機構
HIF-1は低酸素ストレスだけでなく、がん遺伝子性・炎症性・代謝性・酸化的ストレスによっても活性化される転写因子。恒常的に安定なβサブユニットと、通常酸素normoxia常酸素（normoxia）normoxia（常酸素）存在下では合成後速やかに分解される不安定なαサブユニットからなるヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）。
flowchart TD
A["HIF-1活性化"]
A --> B["グルコース<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane transport'>膜輸送</span>体の発現上昇"]
A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexokinase'>ヘキソキナーゼ</span>発現上昇 → グルコースリン酸化↑"]
A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase, LDH'>乳酸脱水素酵素</span>・MCT4発現上昇 → 乳酸産生・排出↑"]
A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PDH'>ピルビン酸脱水素酵素</span>発現抑制"]
E --> F["TCA回路でのNADH産生↓ → OXPHOS↓"]オンコメタボライトによるHIF-1誘導：フマラーゼ・SDH変異
酸素分圧partial pressure of oxygen酸素分圧（partial pressure of oxygen）partial pressure of oxygen（酸素分圧）低下以外にも、フマラーゼfumaraseフマラーゼ（fumarase）fumarase（フマラーゼ）（ミトコンドリアマトリックスmitochondrial matrixミトコンドリアマトリックス（mitochondrial matrix）mitochondrial matrix（ミトコンドリアマトリックス）タンパク）またはコハク酸デヒドロゲナーゼsuccinate dehydrogenase (SDH)コハク酸デヒドロゲナーゼ（succinate dehydrogenase (SDH)）succinate dehydrogenase (SDH)（コハク酸デヒドロゲナーゼ）（ミトコンドリア内膜inner mitochondrial membraneミトコンドリア内膜（inner mitochondrial membrane）inner mitochondrial membrane（ミトコンドリア内膜）タンパク）の腫瘍性胚細胞系列変異tumor-associated germline mutation腫瘍性胚細胞系列変異（tumor-associated germline mutation）tumor-associated germline mutation（腫瘍性胚細胞系列変異）でHIF-1が誘導されうる。
⭐ クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）中間体の蓄積が、酵素の「基質」から「阻害物質」に転じる——オンコメタボライトoncometaboliteオンコメタボライト（oncometabolite）oncometabolite（オンコメタボライト）の概念。 FH（フマラーゼfumaraseフマラーゼ（fumarase）fumarase（フマラーゼ））またはSDHの機能喪失変異は、クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）中間体であるフマル酸fumarateフマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸）・コハク酸succinic acidコハク酸（succinic acid）succinic acid（コハク酸）の蓄積を招く。これらはHIF-1αプロリル水酸化酵素HIF-1alpha prolyl hydroxylaseHIF-1αプロリル水酸化酵素（HIF-1alpha prolyl hydroxylase）HIF-1alpha prolyl hydroxylase（HIF-1αプロリル水酸化酵素）（通常は酸素依存oxygen-dependent酸素依存（oxygen-dependent）oxygen-dependent（酸素依存）的にHIF-1αを分解へ導く酵素）を競合的competitive競合的（competitive）competitive（競合的）に阻害する。結果、正常酸素normoxia常酸素（normoxia）normoxia（常酸素）濃度下でもHIF-1が安定化し、代謝的・がん遺伝子的変化を誘導する——この機序は変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）IDHが産生するD-2-ヒドロキシグルタル酸D-2-hydroxyglutarateD-2-ヒドロキシグルタル酸（D-2-hydroxyglutarate）D-2-hydroxyglutarate（D-2-ヒドロキシグルタル酸）（05-07-synthesis-of-fatty-acids-biosynthesis-of-triacylglycerol-and参照）と同じ「オンコメタボライトoncometaboliteオンコメタボライト（oncometabolite）oncometabolite（オンコメタボライト）」という概念群に属する。
がんのハルマークと代謝改変の関係
代謝リプログラミングreprogrammingリプログラミング（reprogramming）reprogramming（リプログラミング）とがんの古典的ハルマークhallmarkハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク）（自律的増殖self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)自律的増殖（self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)）self-sufficient proliferation (autonomous proliferation)（自律的増殖）、アポトーシス抵抗性、無限増殖能limitless replicative potential無限増殖能（limitless replicative potential）limitless replicative potential（無限増殖能）、血管新生）は、双方向の因果関係bidirectional causal relationship因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係）で結びついている。
| 方向性 | 内容 |
|---|---|
| 非代謝性のがん遺伝子変化genetic changes遺伝子変化（genetic changes）genetic changes（遺伝子変化）→代謝改変 | 成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）経路の恒常的活性化constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常的活性化）・HIF-1の恒常的活性化constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常的活性化）が、代謝プログラミングと古典的ハルマークhallmarkハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク）の共通の原因になる |
| 代謝改変→古典的特徴 | OXPHOSの一次的欠陥がアポトーシス抵抗性に寄与するなど、代謝異常自体が下流の細胞学的特徴を条件づけconditioning条件づけ（conditioning）conditioning（条件づけ）る |
Aktの役割: がんで誘導されるAktは、ヘキソキナーゼhexokinaseヘキソキナーゼ（hexokinase）hexokinase（ヘキソキナーゼ）のミトコンドリアへの会合を促進し、ATP合成と解糖第一段階の触媒を直接連結couple直接連結（couple）couple（直接連結）する（15-02-molecules-of-central-importance-and-drug-targets-of-proliferationのHK-VDAC相互作用と同一機序）。がんではカルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）パルミトイルトランスフェラーゼ（長鎖脂肪酸long-chain fatty acid長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid）long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸）をカルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）にエステル化esterificationエステル化（esterification）esterification（エステル化）しミトコンドリアβ酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）へ運ぶ酵素）が発現低下し、脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）が止まることで「グルコース依存glucose addictionグルコース依存（glucose addiction）glucose addiction（グルコース依存）」がさらに強化される（05-06-oxidation-of-fatty-acids-ketone-bodies-l-iのカルニチンシャトルcarnitine shuttleカルニチンシャトル（carnitine shuttle）carnitine shuttle（カルニチンシャトル）参照）。
まとめ
- Warburg効果Warburg effectWarburg効果（Warburg effect）Warburg effect（Warburg効果）（好気的解糖aerobic glycolysis好気的解糖（aerobic glycolysis）aerobic glycolysis（好気的解糖））は低酸素耐性・微小環境酸性化・NADPH確保・生合成前駆体biosynthetic precursor生合成前駆体（biosynthetic precursor）biosynthetic precursor（生合成前駆体）供給という4つの適応的adaptive適応的（adaptive）adaptive（適応的）利点をもち、FDG-PET診断の基盤になる。
- 腫瘍-間質は乳酸を介して代謝的に協業しうる（腫瘍の乳酸→間質でピルビン酸に再生→腫瘍への還元）。
- PKM2アイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）の活性切り替えが、乳酸産生を抑えつつ解糖中間体を生合成前駆体biosynthetic precursor生合成前駆体（biosynthetic precursor）biosynthetic precursor（生合成前駆体）に転用することを可能にする。
- HIF-1は低酸素・がん遺伝子性シグナルに加え、フマラーゼfumaraseフマラーゼ（fumarase）fumarase（フマラーゼ）/SDH変異によるオンコメタボライトoncometaboliteオンコメタボライト（oncometabolite）oncometabolite（オンコメタボライト）（フマル酸fumarateフマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸）・コハク酸succinic acidコハク酸（succinic acid）succinic acid（コハク酸））蓄積でも安定化し、代謝改変・血管新生・アポトーシス抵抗性を統合的に駆動する。
- 代謝改変とがんの古典的ハルマークhallmarkハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク）は双方向の因果関係bidirectional causal relationship因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係）にあり、Akt-HK-VDAC相互作用やカルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）パルミトイルトランスフェラーゼ発現低下（グルコース依存glucose addictionグルコース依存（glucose addiction）glucose addiction（グルコース依存）強化）がその具体的な分子的接点になる。