Biochemistry · 5/6
脂肪酸の酸化；ケトン体
Oxidation of fatty acids; ketone bodies — L I
🧠 脂肪酸の酸化は「カルニチンシャトルcarnitine shuttleカルニチンシャトル（carnitine shuttle）carnitine shuttle（カルニチンシャトル）でミトコンドリアへ運び入れ、4段階の繰り返し（β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）、β-oxidation）でアセチルCoAを2炭素ずつ切り出す」と読む。 過剰なアセチルCoA（飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）・糖尿病）はクエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）が処理しきれず、肝でケトン体に変換され末梢へ輸出される。カルニチン欠損carnitine deficiencyカルニチン欠損（carnitine deficiency）carnitine deficiency（カルニチン欠損）・アシルCoA脱水素酵素acyl-CoA dehydrogenaseアシルCoA脱水素酵素（acyl-CoA dehydrogenase）acyl-CoA dehydrogenase（アシルCoA脱水素酵素）欠損は低血糖＋ケトン体形成低下hypoketosisケトン体形成低下（hypoketosis）hypoketosis（ケトン体形成低下）という特徴的な組み合わせを示す。
脂肪酸の活性化とミトコンドリアへの輸送
脂肪酸は酸化される前に、細胞質でCoAと結合しアシルCoAとして活性化される。長鎖脂肪酸long-chain fatty acid長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid）long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸）はミトコンドリア内膜inner mitochondrial membraneミトコンドリア内膜（inner mitochondrial membrane）inner mitochondrial membrane（ミトコンドリア内膜）を直接通過できないため、カルニチンシャトルcarnitine shuttleカルニチンシャトル（carnitine shuttle）carnitine shuttle（カルニチンシャトル）を使う。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='long-chain fatty acid'>長鎖脂肪酸</span> + CoA + ATP<br>（アシルCoAシンテターゼ acyl-CoA synthetase）"]
A --> B["アシルCoA（細胞質）"]
B --> C["CPT I（外膜）：アシル基を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carnitine'>カルニチン</span>へ転移"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acylcarnitine'>アシルカルニチン</span>、内膜を輸送体で通過"]
D --> E["CPT II（内膜内側）：アシルCoAを再生"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>（マトリックス）"]- CPT I（カルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）パルミトイルトランスフェラーゼI, carnitine palmitoyltransferase I）: 律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）。マロニルCoA（脂肪酸合成の中間体）で阻害される→合成中は酸化が止まる（無駄なサイクル回避）。
- 高親和性カルニチン輸送体high-affinity carnitine transporter高親和性カルニチン輸送体（high-affinity carnitine transporter）high-affinity carnitine transporter（高親和性カルニチン輸送体）は心・腎・筋の細胞膜に存在するが肝には存在しない。
⚠️ カルニチン欠損carnitine deficiencyカルニチン欠損（carnitine deficiency）carnitine deficiency（カルニチン欠損）は筋・心に選択的に症状を起こす。 高親和性カルニチン輸送体high-affinity carnitine transporter高親和性カルニチン輸送体（high-affinity carnitine transporter）high-affinity carnitine transporter（高親和性カルニチン輸送体）の欠損は、心・腎・筋でカルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）取り込みができず、筋けいれんmuscle spasm筋けいれん（muscle spasm）muscle spasm（筋けいれん）（muscle cramp）・脱力・突然死を招きうる（カルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）補充が治療）。二次性カルニチン欠損secondary carnitine deficiency二次性カルニチン欠損（secondary carnitine deficiency）secondary carnitine deficiency（二次性カルニチン欠損）はβ酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）障害でアシルカルニチンacylcarnitineアシルカルニチン（acylcarnitine）acylcarnitine（アシルカルニチン）が尿中に排泄されることに起因することがある。
β酸化
ミトコンドリアマトリックスmitochondrial matrixミトコンドリアマトリックス（mitochondrial matrix）mitochondrial matrix（ミトコンドリアマトリックス）で、アシルCoAは4段階の反応を繰り返し、カルボキシル端carboxyl terminusカルボキシル端（carboxyl terminus）carboxyl terminus（カルボキシル端）から2炭素（アセチルCoA）ずつ切り出される。
| 段階 | 反応 | 生成物 |
|---|---|---|
| ① 脱水素（酸化、dehydrogenation） | アシルCoA脱水素酵素acyl-CoA dehydrogenaseアシルCoA脱水素酵素（acyl-CoA dehydrogenase）acyl-CoA dehydrogenase（アシルCoA脱水素酵素）、FAD補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） | FADH₂、trans-Δ²-エノイルCoA |
| ② 水和hydration水和（hydration）hydration（水和） | エノイルCoAヒドラターゼenoyl-CoA hydrataseエノイルCoAヒドラターゼ（enoyl-CoA hydratase）enoyl-CoA hydratase（エノイルCoAヒドラターゼ） | 3-ヒドロキシアシルCoA |
| ③ 脱水素（酸化） | 3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素（3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase）3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase（3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素）、NAD⁺補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） | NADH、3-ケトアシルCoA |
| ④ チオール分解thiolysisチオール分解（thiolysis）thiolysis（チオール分解） | チオラーゼthiolaseチオラーゼ（thiolase）thiolase（チオラーゼ）、CoA-SH | アセチルCoA + 2炭素短縮したアシルCoA |
💡 「β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）」の名前の由来はβ炭素の酸化。 各サイクルでカルボキシル基carboxyl groupカルボキシル基（carboxyl group）carboxyl group（カルボキシル基）から3番目の炭素（β位）が段階的に酸化され、最終的にそこでチオール分解thiolysisチオール分解（thiolysis）thiolysis（チオール分解）が起こる。パルミチン酸palmitic acidパルミチン酸（palmitic acid）palmitic acid（パルミチン酸）（C16）は7回転して8アセチルCoA・7FADH₂・7NADHを生む。
脂肪酸酸化の長期調節
PPARα（脂肪酸をリガンドとする核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）、nuclear receptor）が、脂肪酸輸送体fatty acid transporter脂肪酸輸送体（fatty acid transporter）fatty acid transporter（脂肪酸輸送体）・CPT I・CPT II・アシルCoA脱水素酵素acyl-CoA dehydrogenaseアシルCoA脱水素酵素（acyl-CoA dehydrogenase）acyl-CoA dehydrogenase（アシルCoA脱水素酵素）の転写を誘導する。空腹・食間期interprandial period食間期（interprandial period）interprandial period（食間期）に活性化され、酸化能力を長期的に高める（詳細は05-05-mobilization-of-fatty-acids-in-adipose-tissue-and-its-regulation）。
β酸化酵素欠損症
| 疾患 | 欠損酵素 | 特徴 |
|---|---|---|
| MCAD欠損（中鎖アシルCoA脱水素酵素medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD)中鎖アシルCoA脱水素酵素（medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD)）medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD)（中鎖アシルCoA脱水素酵素）欠損） | 中鎖脂肪酸medium-chain fatty acid中鎖脂肪酸（medium-chain fatty acid）medium-chain fatty acid（中鎖脂肪酸）用アシルCoA脱水素酵素acyl-CoA dehydrogenaseアシルCoA脱水素酵素（acyl-CoA dehydrogenase）acyl-CoA dehydrogenase（アシルCoA脱水素酵素） | 保因者頻度carrier frequency保因者頻度（carrier frequency）carrier frequency（保因者頻度）約1:40、発症約1:10,000。乳幼児期に低血糖（ケトン体形成低下hypoketosisケトン体形成低下（hypoketosis）hypoketosis（ケトン体形成低下）を伴う＝低ケトン性低血糖ketotic hypoglycemiaケトン性低血糖（ketotic hypoglycemia）ketotic hypoglycemia（ケトン性低血糖））、肝脂肪蓄積hepatic steatosis肝脂肪蓄積（hepatic steatosis）hepatic steatosis（肝脂肪蓄積）、嘔吐・傾眠。治療：頻回炭水化物食frequent carbohydrate feeding頻回炭水化物食（frequent carbohydrate feeding）frequent carbohydrate feeding（頻回炭水化物食）＋カルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）補充 |
| CPT II欠損（最も多いカルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）アシルトランスフェラーゼ欠損） | CPT II（部分欠損が多い） | 重症例で筋脱力、低血糖＋ケトン体形成低下hypoketosisケトン体形成低下（hypoketosis）hypoketosis（ケトン体形成低下） |
⭐ 「低血糖なのにケトン体が少ない」は脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）障害のサインSignサイン（Sign）Sign（サイン）。 通常、低血糖時は脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）・ケトン体産生ketogenesisケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生）が代償的compensatory代償的（compensatory）compensatory（代償的）に亢進するはずだが、酸化経路自体が障害されているとケトン体が上がらない（低ケトン性低血糖ketotic hypoglycemiaケトン性低血糖（ketotic hypoglycemia）ketotic hypoglycemia（ケトン性低血糖））。これがβ酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）酵素欠損の診断的手がかり（diagnostic clue）になる。
ケトン体の形成
健常・栄養十分な状態ではケトン体産生ketogenesisケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生）は低いが、飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）・未治療糖尿病untreated diabetes未治療糖尿病（untreated diabetes）untreated diabetes（未治療糖尿病）などでアセチルCoAが蓄積すると、肝ミトコンドリアでケトン体産生ketogenesisケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生）が亢進する。
flowchart TD
A["過剰なアセチルCoA（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='starvation'>飢餓</span>・糖尿病）"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolase'>チオラーゼ</span>：2 アセチルCoA → アセトアセチルCoA"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HMG-CoA synthase'>HMG-CoA合成酵素</span>・分解酵素経由"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetoacetate'>アセト酢酸</span>"]
D --> E["還元 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate'>β-ヒドロキシ酪酸</span>（3-hydroxybutyrate）"]
D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decarboxylation'>自然脱炭酸</span> → アセトン acetone（尿・呼気）"]- 糖新生を促す条件（未治療糖尿病untreated diabetes未治療糖尿病（untreated diabetes）untreated diabetes（未治療糖尿病）、著しい食事摂取低下）は、オキサロ酢酸oxaloacetateオキサロ酢酸（oxaloacetate）oxaloacetate（オキサロ酢酸）をクエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）から糖新生へ引き抜くことでクエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路）の回転を遅くし、アセチルCoAのアセト酢酸acetoacetateアセト酢酸（acetoacetate）acetoacetate（アセト酢酸）への変換を促進する。放出されたCoAはさらなる脂肪酸酸化fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）を可能にする。
- β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸）は肝で合成され血中を末梢へ運ばれ、3段階で再びアセチルCoAに変換されエネルギー産生energy productionエネルギー産生（energy production）energy production（エネルギー産生）に使われる：まず酸化されアセト酢酸acetoacetateアセト酢酸（acetoacetate）acetoacetate（アセト酢酸）へ、スクシニルCoAsuccinyl-CoAスクシニルCoA（succinyl-CoA）succinyl-CoA（スクシニルCoA）由来のCoAで活性化され、チオラーゼthiolaseチオラーゼ（thiolase）thiolase（チオラーゼ）で開裂しアセチルCoAが生じる。
💡 ケトン体は「肝が作って末梢が使う」水溶性の脂肪酸代替燃料alternative fuel脂肪酸代替燃料（alternative fuel）alternative fuel（脂肪酸代替燃料）。 脂肪酸自体は血液脳関門を通りにくいが、ケトン体は水溶性で脳にも利用可能。長期飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）では脳がケトン体をエネルギー源として使うようになる。
まとめ
- 長鎖脂肪酸long-chain fatty acid長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid）long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸）はカルニチンシャトルcarnitine shuttleカルニチンシャトル（carnitine shuttle）carnitine shuttle（カルニチンシャトル）（CPT I・II）でミトコンドリアへ。CPT Iはマロニルコエンザイムで阻害され合成/酸化を排他的にする。
- β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）は脱水素→水和hydration水和（hydration）hydration（水和）→脱水素→チオール分解thiolysisチオール分解（thiolysis）thiolysis（チオール分解）の4段階を繰り返し、2炭素ずつアセチルCoAを生む。
- MCAD欠損・CPT II欠損などは低血糖＋ケトン体形成低下hypoketosisケトン体形成低下（hypoketosis）hypoketosis（ケトン体形成低下）という特徴的パターンを示す。
- PPARαが脂肪酸輸送・酸化酵素群を長期的に誘導する。
- 過剰なアセチルCoA（飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）・糖尿病）はケトン体（アセト酢酸acetoacetateアセト酢酸（acetoacetate）acetoacetate（アセト酢酸）・β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸）・アセトン）に変換され、水溶性の代替燃料として末梢（特に脳）に供給される。