Biochemistry · 5/7

脂肪酸の合成；トリアシルグリセロールとリン脂質の生合成とその調節

Synthesis of fatty acids; biosynthesis of triacylglycerol and phospholipids and their regulation — L I

🧠 脂肪酸合成は「β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）のほぼ逆だが、細胞質でマロニルCoAを使う」と読む。 クエン酸シャトルcitrate shuttleクエン酸シャトル（citrate shuttle）citrate shuttle（クエン酸シャトル）でミトコンドリアのアセチルCoAを細胞質へ運び出し、ACC（律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）、rate-limiting enzyme）がマロニルCoAを作り、FAS（脂肪酸合成酵素fatty acid synthase (FAS)脂肪酸合成酵素（fatty acid synthase (FAS)）fatty acid synthase (FAS)（脂肪酸合成酵素）、fatty acid synthase）がパルミチン酸palmitic acidパルミチン酸（palmitic acid）palmitic acid（パルミチン酸）を組み立てる。糖質過剰・インスリン優位（摂食後）で誘導され、律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）ACCはリン酸化・アロステリックallostericアロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック）・遺伝子発現の3層で精密に調節される。TAG・貯蔵容量storage capacity貯蔵容量（storage capacity）storage capacity（貯蔵容量）は事実上無制限という点も要点。

クエン酸シャトル：アセチルCoAを細胞質へ

脂肪酸合成の原料アセチルCoAはミトコンドリアで作られるが、合成の場は細胞質。クエン酸として膜を越え、細胞質でアセチルCoAに戻される。

flowchart TD
  A["ミトコンドリア：アセチルCoA + OAA<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrate synthase'>クエン酸シンターゼ</span>）"]
  A --> B["クエン酸（ミトコンドリア外へ輸送）"]
  B --> C["細胞質：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-citrate lyase (ACLY)'>ATPクエン酸リアーゼ</span>（ACLY）<br>クエン酸 → アセチルCoA + OAA"]
  C --> D["アセチルCoA（合成の原料）"]
  C --> E["OAA → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate'>リンゴ酸</span>→ ピルビン酸<br>（NADP依存性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malic enzyme'>リンゴ酸酵素</span>でNADPH産生）"]

この経路はNADPHの産生源の一つにもなる（リンゴ酸酵素malic enzymeリンゴ酸酵素（malic enzyme）malic enzyme（リンゴ酸酵素）経由）。
細胞質・ミトコンドリアのイソクエン酸脱水素酵素isocitrate dehydrogenaseイソクエン酸脱水素酵素（isocitrate dehydrogenase）isocitrate dehydrogenase（イソクエン酸脱水素酵素）（NADP依存性ICDH）は可逆的（酸化的脱炭酸oxidative decarboxylation酸化的脱炭酸（oxidative decarboxylation）oxidative decarboxylation（酸化的脱炭酸）／還元的カルボキシル化reductive carboxylation還元的カルボキシル化（reductive carboxylation）reductive carboxylation（還元的カルボキシル化））。変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）ICDHは腫瘍代謝tumor metabolism腫瘍代謝（tumor metabolism）tumor metabolism（腫瘍代謝）でオンコメタボライトoncometaboliteオンコメタボライト（oncometabolite）oncometabolite（オンコメタボライト）D-2-ヒドロキシグルタル酸D-2-hydroxyglutarateD-2-ヒドロキシグルタル酸（D-2-hydroxyglutarate）D-2-hydroxyglutarate（D-2-ヒドロキシグルタル酸）を生む（15-01-molecules-of-central-importance-and-drug-targets-of-proliferationと関連）。

アセチルCoAカルボキシラーゼ— 律速酵素

ACC（acetyl-CoA carboxylase）がアセチルCoA（C2）をマロニルCoA（C3）にカルボキシル化carboxylation (γ-carboxylation)カルボキシル化（carboxylation (γ-carboxylation)）carboxylation (γ-carboxylation)（カルボキシル化）する、脂肪酸合成の律速段階rate-limiting step律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階）。ビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）・ATP・HCO₃⁻を要する。

\text{Acetyl-CoA} + \text{CO}_2 + \text{ATP} \rightarrow \text{Malonyl-CoA} + \text{ADP} + \text{Pi}

ACCの3層の調節

調節層	内容
遺伝子発現	インスリン・ChREBP（炭水化物応答性転写因子）・SREBP-1cが誘導
リン酸化/脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）	グルカゴン・アドレナリン→AMPKがリン酸化・不活性化。インスリン→ホスファターゼで脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）・活性化
アロステリックallostericアロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック）	クエン酸が活性化（重合を促進）、脂肪酸アシルCoA（FA-SCoA）が阻害（産物阻害、product inhibition）
アイソフォームisoformアイソフォーム（isoform）isoform（アイソフォーム）・区画	ACC1（細胞質、合成）とACC2（ミトコンドリア外膜近傍、β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）の調節に関与、マロニルCoAでCPT Iを阻害）

⭐ ACC2のマロニルCoAはCPT Iを阻害し「合成中は酸化を止める」。 ACC1が作る細胞質のマロニルCoAは脂肪酸合成の基質だが、ACC2近傍のマロニルCoAはCPT Iを阻害してβ酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）を抑える。同じ分子（マロニルCoA）が合成の材料と酸化のブレーキを兼ねる、エレガントな相反調節reciprocal regulation相反調節（reciprocal regulation）reciprocal regulation（相反調節）。

脂肪酸合成酵素— パルミチン酸の組み立て

FAS（fatty acid synthase）は多機能酵素複合体multifunctional enzyme complex多機能酵素複合体（multifunctional enzyme complex）multifunctional enzyme complex（多機能酵素複合体）で、アセチルCoAとマロニルCoAを繰り返し縮合condensation縮合（condensation）condensation（縮合）させパルミチン酸palmitic acidパルミチン酸（palmitic acid）palmitic acid（パルミチン酸）（C16）を作る。

8\,\text{Acetyl-CoA} + 7\,\text{ATP} + 14\,(\text{NADPH}+\text{H}^+) \rightarrow \text{Palmitate} + 8\,\text{CoA} + 7\,(\text{ADP}+\text{Pi}) + 14\,\text{NADP}^+ + 6\,\text{H}_2\text{O}

💡 最初のアセチルCoAが「メチル末端」になる。 開始のアセチルCoA(C2)がそのまま鎖の末端（メチル末端 methyl terminus、ω端 omega end）になり、以降マロニルCoA由来の炭素が付加されるたびに1炭素がCO₂として脱離する（正味2炭素ずつ伸長）。14 NADPHという大量の還元力reducing power還元力（reducing power）reducing power（還元力）が必要（NADPHは主にペントースリン酸経路pentose phosphate pathway (PPP)ペントースリン酸経路（pentose phosphate pathway (PPP)）pentose phosphate pathway (PPP)（ペントースリン酸経路）とリンゴ酸酵素malic enzymeリンゴ酸酵素（malic enzyme）malic enzyme（リンゴ酸酵素）から供給）。

主要組織：肝・脂肪組織・脳・乳腺で活発。糖質摂取が豊富かつエネルギー利用が低いときに進む（インスリン/グルカゴン比が高い状態）。この経路には基質・産物によるネガティブフィードバックnegative feedbackネガティブフィードバック（negative feedback）negative feedback（ネガティブフィードバック）がほとんどない点も特徴。

転写レベルの調節

転写因子	フルネーム	誘導するシグナル
ChREBP	炭水化物応答配列結合タンパク質carbohydrate response element binding protein (ChREBP)炭水化物応答配列結合タンパク質（carbohydrate response element binding protein (ChREBP)）carbohydrate response element binding protein (ChREBP)（炭水化物応答配列結合タンパク質）	糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）依存的（glucose-dependent、高グルコース）
SREBP-1c	ステロール調節配列結合タンパク質-1csterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c)ステロール調節配列結合タンパク質-1c（sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c)）sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c)（ステロール調節配列結合タンパク質-1c）	インスリン

インスリン・ChREBP・SREBP-1cが協調してACC・FAS・ACLYなど脂肪酸合成酵素fatty acid synthase (FAS)脂肪酸合成酵素（fatty acid synthase (FAS)）fatty acid synthase (FAS)（脂肪酸合成酵素）群の遺伝子発現を誘導する。

貯蔵容量の桁違いの差

貯蔵形storage form貯蔵形（storage form）storage form（貯蔵形）式	概算エネルギー容量
グリコーゲン	約5,000 kJ
TAG（脂肪）	約400,000 kJ

💡 糖の貯蔵は限られるが、脂肪の貯蔵は事実上無制限。 この桁違いの容量差が、余剰の糖質・カロリーが最終的に脂肪として蓄えられる生理的な理由。

トリアシルグリセロールの生合成

グリセロール-3-リン酸（G3P、肝はグリセロールキナーゼglycerol kinaseグリセロールキナーゼ（glycerol kinase）glycerol kinase（グリセロールキナーゼ）で、他の組織は解糖のDHAPから）に脂肪酸が段階的にエステル化esterificationエステル化（esterification）esterification（エステル化）される：G3P→ホスファチジン酸（PA）→DAG→TAG（最終段はDGATが触媒）。

リン脂質の生合成

ホスファチジン酸やDAGを共通の分岐点branch point分岐点（branch point）branch point（分岐点）として、CDP-活性化中間体（CDP-activated intermediate：CDP-DAGやCDP-コリン/エタノールアミン）を介し各種リン脂質（PC・PE・PIなど）が合成される。

脂質合成が発生・臓器機能に果たす役割

脂質合成は単なるエネルギー貯蔵にとどまらず、器官の構造形成にも不可欠。

脳のミエリン形成myelinationミエリン形成（myelination）myelination（ミエリン形成）: 神経系発達期に膨大な脂質合成を要する。
肺の肺サーファクタントpulmonary surfactant肺サーファクタント（pulmonary surfactant）pulmonary surfactant（肺サーファクタント）: ジパルミトイルホスファチジルコリンdipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC)ジパルミトイルホスファチジルコリン（dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC)）dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC)（ジパルミトイルホスファチジルコリン）などが肺胞の表面張力surface tension表面張力（surface tension）surface tension（表面張力）を下げ、肺の虚脱を防ぐ。
乳腺: 妊娠後期third trimester妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期）〜授乳期lactation授乳期（lactation）lactation（授乳期）に脂質合成が亢進し乳脂肪を供給する。

まとめ

脂肪酸合成はミトコンドリアのアセチルCoAをクエン酸シャトルcitrate shuttleクエン酸シャトル（citrate shuttle）citrate shuttle（クエン酸シャトル）で細胞質へ運び、そこで行う。
ACCが律速（マロニルCoA生成）。遺伝子発現（インスリン/ChREBP/SREBP-1c）・リン酸化（AMPK阻害/インスリン活性化）・アロステリックallostericアロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック）（クエン酸活性化/FA-CoA阻害）の3層で調節。ACC1は合成、ACC2はβ酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）（CPT I阻害）を制御。
FASは8アセチルCoA・7ATP・14NADPHからパルミチン酸palmitic acidパルミチン酸（palmitic acid）palmitic acid（パルミチン酸）を合成。
脂肪の貯蔵容量storage capacity貯蔵容量（storage capacity）storage capacity（貯蔵容量）はグリコーゲンの約80倍。
リン脂質はホスファチジン酸/DAGを分岐点branch point分岐点（branch point）branch point（分岐点）にCDP中間体を介して合成される。
脂質合成は脳ミエリンmyelinミエリン（myelin）myelin（ミエリン）・肺サーファクタントpulmonary surfactant肺サーファクタント（pulmonary surfactant）pulmonary surfactant（肺サーファクタント）・乳汁脂肪など臓器機能にも直結する。