コレステロールの代謝；血中コレステロール輸送

🧠 コレステロール恒常性cholesterol homeostasisコレステロール恒常性（cholesterol homeostasis）cholesterol homeostasis（コレステロール恒常性）は「合成（HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素））と取り込み（LDL受容体、LDL receptor）を、細胞内コレステロール自身がSREBP-SCAP-INSIG系で感知して自動調節autoregulation自動調節（autoregulation）autoregulation（自動調節）する」フィードバック回路feedback circuitフィードバック回路（feedback circuit）feedback circuit（フィードバック回路）として読む。 コレステロールが多ければ合成を止め受容体を減らし、少なければ逆。この回路の各ノードnodeノード（node）node（ノード）（HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）・LDL受容体・PCSK9）が、スタチンからPCSK9阻害薬PCSK9 inhibitorPCSK9阻害薬（PCSK9 inhibitor）PCSK9 inhibitor（PCSK9阻害薬）まで現代の脂質低下薬lipid-lowering drug脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬）の標的になっている。

体内コレステロールの分布と収支

成人（体重70 kg）の体内コレステロールは総量約140 g。

💡 食事コレステロールの影響は限定的。 混合食mixed diet混合食（mixed diet）mixed diet（混合食）の人とベジタリアンで血漿総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）に大差はなく（約5.4 vs 5.1 mmol/L）、体内合成が主要な供給源であることを示す。

コレステロールの腸管吸収と体内の輸送

腸管腔intestinal lumen腸管腔（intestinal lumen）intestinal lumen（腸管腔）でコレステロールエステルcholesteryl esterコレステロールエステル（cholesteryl ester）cholesteryl ester（コレステロールエステル）（CE）が加水分解され、遊離コレステロールfree cholesterol遊離コレステロール（free cholesterol）free cholesterol（遊離コレステロール）（FC）がNPC1L1輸送体で取り込まれる（阻害薬：エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ））。腸細胞enterocyte腸細胞（enterocyte）enterocyte（腸細胞）内でACAT2（肝ではACAT1がマクロファージ、ACAT2が腸・肝）によりCEに再エステル化re-esterification再エステル化（re-esterification）re-esterification（再エステル化）され、カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）としてリンパへ分泌される（05-03-overview-of-lipid-metabolism-absorption-of-lipids-metabolism-of）。

• カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）・VLDL・LDL・HDLを介した「コレステロール輸送」の全体像は、脂肪滴形成lipid droplet formation脂肪滴形成（lipid droplet formation）lipid droplet formation（脂肪滴形成）とリポタンパク形成の類似性（両方とも疎水性コアcore疎水性コア（core）core（疎水性コア）を両親媒性amphipathic両親媒性（amphipathic）amphipathic（両親媒性）の殻amphipathic shell殻（amphipathic shell）amphipathic shell（殻）が包む）として理解できる。
• LDL構造: コア（約500分子のコレステロールエステルcholesteryl esterコレステロールエステル（cholesteryl ester）cholesteryl ester（コレステロールエステル））を、表面リン脂質・遊離コレステロールfree cholesterol遊離コレステロール（free cholesterol）free cholesterol（遊離コレステロール）・アポタンパクapoproteinアポタンパク（apoprotein）apoprotein（アポタンパク）（約800分子相当の外殻outer shell (electron)外殻（outer shell (electron)）outer shell (electron)（外殻）成分、outer shell component）が包む。

コレステロール生合成— HMG-CoA還元酵素

コレステロール生合成cholesterol biosynthesisコレステロール生合成（cholesterol biosynthesis）cholesterol biosynthesis（コレステロール生合成）の初期段階・律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）はHMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）（小胞体膜endoplasmic reticulum membrane小胞体膜（endoplasmic reticulum membrane）endoplasmic reticulum membrane（小胞体膜）、endoplasmic reticulum membraneに局在）。

⭐ HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）は動脈硬化・悪性転化malignant transformation悪性転化（malignant transformation）malignant transformation（悪性転化）・炎症の「結節点hub結節点（hub）hub（結節点）」。 この酵素の活性は複数のレベルで制御される（下記SREBP経路・転写後制御、post-transcriptional regulation）ため、コレステロール合成経路は代謝・シグナル伝達・疾患生物学disease biology疾患生物学（disease biology）disease biology（疾患生物学）が交差する要になる。スタチンはこの酵素を競合的competitive競合的（competitive）competitive（競合的）に阻害する代表的脂質低下薬lipid-lowering drug脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬）。

細胞内コレステロールセンサー：SREBP-SCAP-INSIG系

細胞内コレステロール濃度をセンスし、合成・取り込み関連遺伝子の転写を調節する中心的な仕組み。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoplasmic reticulum membrane'>小胞体膜</span>のSCAPがSREBPと複合体形成"]
  A --> B{"細胞内コレステロール高値？"}
  B -->|"高い"| C["コレステロールがSCAPのセンサードメインに結合<br>SCAP-INSIG結合が安定化"]
  C --> D["SREBP-SCAP複合体は小胞体に留まる（不活性）"]
  B -->|"低い"| E["SCAP-INSIG結合が外れる"]
  E --> F["SREBP-SCAPが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Golgi apparatus'>ゴルジ体</span>へ移動、SREBPが切断・活性化"]
  F --> G["核へ移行 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='HMG-CoA reductase'>HMG-CoA還元酵素</span>・LDL受容体などの転写を誘導"]

• コレステロールはSCAPのL1-L7ドメイン間相互作用を妨げ、酸化ステロール（オキシステロールoxysterolオキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール）、oxysterol）はINSIG-SCAP結合を助ける（似たコレステロールセンサードメインが複数のタンパクに共通して存在）。
• インスリンもSREBP-1c系に作用し、脂質合成（コレステロール・脂肪酸両方）を促進する（05-07-synthesis-of-fatty-acids-biosynthesis-of-triacylglycerol-andのSREBP-1cと同系統）。

LDL受容体の分解制御

コレステロール取り込みの主要経路であるLDL受容体（LR）の量は、分解の制御でも調節される。

⭐ PCSK9阻害はLDL受容体を「守る」ことで血中LDLを下げる。 PCSK9を阻害すると（抗体薬 antibody drug・siRNA）、LDL受容体の分解が減り細胞表面の受容体数が増え、血中LDLコレステロールの取り込みが促進される。累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）LDL-コレステロール曝露量cumulative exposureコレステロール曝露量（cumulative exposure）cumulative exposure（コレステロール曝露量）は虚血性心疾患リスクischemic heart disease risk虚血性心疾患リスク（ischemic heart disease risk）ischemic heart disease risk（虚血性心疾患リスク）と相関する。

細胞内コレステロールキャリアと貯蔵

血中から取り込んだコレステロール＋小胞体で新規合成されたコレステロールが、細胞内プールintracellular pool細胞内プール（intracellular pool）intracellular pool（細胞内プール）を決める。過剰分はACAT（acyl-CoA:cholesterol acyltransferase）によりコレステロールエステルcholesteryl esterコレステロールエステル（cholesteryl ester）cholesteryl ester（コレステロールエステル）に変換され、脂質滴lipid droplet脂質滴（lipid droplet）lipid droplet（脂質滴）として貯蔵される。細胞内輸送体（StARなど）が拡散的な移動を補助する。

HDLの形成と逆コレステロール輸送

末梢組織の余剰コレステロールを肝へ戻す経路がHDLを介した逆コレステロール輸送reverse cholesterol transport逆コレステロール輸送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆コレステロール輸送）。

flowchart TD
  A["末梢細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free cholesterol'>遊離コレステロール</span>"]
  A --> B["ABCA1（ATP依存輸送体）がapoA-Iへコレステロール・リン脂質を転送"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nascent HDL'>ナセントHDL</span>形成<br>（例：3 apoA-I + 100コレステロール + 115<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lecithin'>レシチン</span> + 25<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sphingomyelin'>スフィンゴミエリン</span>）"]
  C --> D["LCAT（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lecithin'>レシチン</span>-コレステロールアシルトランスフェラーゼ）がコレステロールを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='esterification'>エステル化</span>"]
  D --> E["成熟HDL（コア内にCE蓄積）"]
  E --> F["肝へ（SR-BI経由）またはCETPでVLDL/LDLへCE転送"]

• ナセントHDLnascent HDLナセントHDL（nascent HDL）nascent HDL（ナセントHDL）: apoA-Iを足場scaffold足場（scaffold）scaffold（足場）にABCA1がコレステロール・リン脂質を供与して形成される円盤状disc-shaped円盤状（disc-shaped）disc-shaped（円盤状）粒子。
• LCAT: 表面の遊離コレステロールfree cholesterol遊離コレステロール（free cholesterol）free cholesterol（遊離コレステロール）をエステル化esterificationエステル化（esterification）esterification（エステル化）しコアに格納、球状spherical球状（spherical）spherical（球状）の成熟HDLになる。

胆汁酸・胆汁への排泄

コレステロールの最終的な処分経路は胆汁酸への変換と胆汁中への直接排泄（詳細は05-09-biosynthesis-and-metabolism-of-bile-acids-importance-in-lipid-digestion）。核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）LXR（肝X受容体liver X receptor (LXR)肝X受容体（liver X receptor (LXR)）liver X receptor (LXR)（肝X受容体））・FXR（ファルネソイドX受容体farnesoid X receptor (FXR)ファルネソイドX受容体（farnesoid X receptor (FXR)）farnesoid X receptor (FXR)（ファルネソイドX受容体））がこの排泄経路と胆汁酸再吸収を協調的に調節する。

miR-33aによる調節

SREBP-2遺伝子内にコードされるmiR-33aは、ABCA1（コレステロール排出cholesterol effluxコレステロール排出（cholesterol efflux）cholesterol efflux（コレステロール排出）、cholesterol efflux）の発現を抑制する形で、コレステロール合成と排出のバランスを取る（コレステロール欠乏時に合成を優先し排出を抑える）。

薬理学的標的

まとめ

• 体内コレステロールは約140 g、1日約1.5 gが合成・吸収され同量が排泄される。食事コレステロールの寄与は限定的。
• 腸管吸収intestinal absorption腸管吸収（intestinal absorption）intestinal absorption（腸管吸収）はNPC1L1（エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）標的）、律速合成酵素はHMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）（スタチン標的）。
• SREBP-SCAP-INSIG系が細胞内コレステロールをセンスし、合成・受容体遺伝子receptor gene受容体遺伝子（receptor gene）receptor gene（受容体遺伝子）の転写を自動調節autoregulation自動調節（autoregulation）autoregulation（自動調節）する。
• PCSK9・IDOLがLDL受容体の分解を促進し血中LDLを増やす。PCSK9阻害薬PCSK9 inhibitorPCSK9阻害薬（PCSK9 inhibitor）PCSK9 inhibitor（PCSK9阻害薬）はこれを防ぐ。
• ABCA1がapoA-Iにコレステロールを供与しナセントHDLnascent HDLナセントHDL（nascent HDL）nascent HDL（ナセントHDL）を形成、LCATがエステル化esterificationエステル化（esterification）esterification（エステル化）して成熟させる逆コレステロール輸送reverse cholesterol transport逆コレステロール輸送（reverse cholesterol transport）reverse cholesterol transport（逆コレステロール輸送）。
• miR-33aはABCA1発現を抑え合成・排出のバランスを取る。