Drug Atlas · B9 Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬 · 必修
エゼチミブ
ezetimib
🧠 全体像：「LDLコレステロールをどこで下げるか」で整理すると、エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）はスタチンとは全く違う場所、②小腸でのコレステロール吸収cholesterol absorptionコレステロール吸収（cholesterol absorption）cholesterol absorption（コレステロール吸収）を止める薬である。肝合成を止めるスタチンと吸収を止めるエゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）を組み合わせると、片方を止めたときに体が起こす代償反応（合成を止めれば吸収が代償的compensatory代償的（compensatory）compensatory（代償的）に増える、吸収を止めれば合成が代償的compensatory代償的（compensatory）compensatory（代償的）に増える）を互いに打ち消し合うため、単剤の効果を足し合わせた以上の相加効果additive effect相加効果（additive effect）additive effect（相加効果）が得られる。IMPROVE-IT試験（2015年）はスタチンに追加するエゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）が実際に心血管イベントvascular events血管イベント（vascular events）vascular events（血管イベント）を減らすことを示し、「非スタチン薬でもLDLを下げればイベントが減る」という原則を初めて証明した。
薬効群の中での位置づけ
| 分類 | 代表薬 | 標的・機序 | 主な使いどころ |
|---|---|---|---|
| ①肝でのコレステロール合成阻害（スタチン） | アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）・シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） | HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）阻害→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロール合成↓→LDL受容体発現↑ | LDL低下の第一選択。ASCVD一次・二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防）のエビデンスが最も厚い |
| ②小腸でのコレステロール吸収cholesterol absorptionコレステロール吸収（cholesterol absorption）cholesterol absorption（コレステロール吸収）阻害 | エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ） | 小腸NPC1L1輸送体阻害→食事性・胆汁性コレステロールの吸収↓ | スタチン併用・不耐時の代替 |
| ③腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）の遮断（胆汁酸吸着bile acid sequestration胆汁酸吸着（bile acid sequestration）bile acid sequestration（胆汁酸吸着）） | コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） | 腸管内で胆汁酸を吸着・排泄→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロールが胆汁酸合成へ消費される | 妊娠中も使える非全身吸収性オプション |
| ④PCSK9阻害（LDL受容体の分解を防ぐ） | アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）（モノクローナル抗体）／インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）（siRNA） | PCSK9の機能または合成を抑制→LDL受容体がリサイクルされる | スタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）でも未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） |
| ⑤PPARα作動（TG低下が主体） | フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート） | PPARα活性化→リポ蛋白リパーゼlipoprotein lipase (LPL)リポ蛋白リパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポ蛋白リパーゼ）(LPL)発現↑ | 高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）・膵炎予防が主目的。LDL低下薬ではない |
⭐ エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）と胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬）（コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム））はどちらも「腸」に作用するが、狙う分子が違う。 エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）はコレステロールそのものの取込みをNPC1L1で止めるのに対し、コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）は胆汁酸を吸着して腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）を断つ。結果的にどちらも肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロールを減らしLDL受容体を増やすが、途中の経路は別物である。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ezetimib'>エゼチミブ</span>が小腸<span class='jp-term jp-term-diagram' title='brush border'>刷子縁</span>の<br>NPC1L1輸送体に結合"] --> B["食事性・胆汁性コレステロールの<br>取込みを選択的に阻害"]
B --> C["脂肪・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fat-soluble vitamin'>脂溶性ビタミン</span>・胆汁酸の吸収は妨げない"]
B --> D["腸管から肝への<br>コレステロール供給↓"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='in the hepatocyte'>肝細胞内</span>コレステロール↓"]
E --> F["SREBP-2活性化→LDL受容体発現↑"]
F --> G["血中LDL-Cの取り込み↑→LDL-C↓"]💡 NPC1L1は肝細胞にも発現している。 腸管だけでなく肝細胞にもコレステロールを取り込ませる働きがあり、エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）はここも阻害する。ただし主たる薬効は腸管での吸収阻害によるものと考えられている。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 吸収 | 経口吸収後、腸壁・肝で速やかにグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）を受け活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）（グルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）体）になる |
| 分布 | 未変化体・活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）とも腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）を受ける |
| 代謝 | 主にグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）（CYP450への依存は小さい） |
| 排泄 | 主に糞便。腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）のため半減期は約22時間と長い |
| 食事の影響 | ほぼ受けない |
⭐ CYP450にほとんど依存しないため、スタチンで問題になるCYP3A4系の相互作用をエゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）自体は起こしにくい。 ただしシクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）併用時は例外で、双方向に血中濃度が上昇しうる。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| スタチン併用 | 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）でスタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）でも目標LDL-C未達のとき、スタチンへの追加でさらに約15〜25%のLDL-C低下が得られる |
| 単独投与 | スタチン不耐（筋症状などで継続困難）の患者への代替。単独では約18%程度のLDL-C低下 |
| 家族性シトステロール血症familial sitosterolemia家族性シトステロール血症（familial sitosterolemia）familial sitosterolemia（家族性シトステロール血症） | 植物ステロールplant sterol植物ステロール（plant sterol）plant sterol（植物ステロール）（シトステロール等）の腸管吸収intestinal absorption腸管吸収（intestinal absorption）intestinal absorption（腸管吸収）もNPC1L1を介するため、まれな遺伝性疾患である家族性シトステロール血症familial sitosterolemia家族性シトステロール血症（familial sitosterolemia）familial sitosterolemia（家族性シトステロール血症）の治療にも用いられる |
用法・用量
経口・1日1回10 mg、スタチンとの併用の有無・時刻を問わない。用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）の余地が乏しく、この1用量が基本である点もスタチンと対照的。実際の適応・併用薬は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：過敏症、（スタチンと併用する場合は）活動性肝疾患・原因不明の持続的肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇）
- 中等度〜重度の肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）では曝露が増加するため注意
- ⚠️ シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）と併用すると双方の血中濃度が上昇しうる。 腎機能・シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）濃度のモニタリングを行う
- スタチンとの併用時は、スタチン単独よりわずかにミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）・肝障害の頻度が上がるとされる
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 下痢、腹痛（単独投与では概してスタチンより忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）が良い） |
| 注意 | 筋肉痛（スタチン併用時にやや増える）、肝逸脱酵素liver transaminases肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素）上昇（スタチン併用時） |
| 重篤・まれ | 血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）・過敏症反応、横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）（スタチン併用時にごくまれ） |
まとめ
- 「LDLをどこで下げるか」の軸で②小腸でのコレステロール吸収cholesterol absorptionコレステロール吸収（cholesterol absorption）cholesterol absorption（コレステロール吸収）阻害に位置する薬。NPC1L1輸送体を阻害する。
- スタチンとは別経路を止めるため、併用すると単剤の効果を超える相加的additive相加的（additive）additive（相加的）なLDL低下が得られる。
- IMPROVE-IT試験で、非スタチン薬として初めてスタチンへの追加による心血管イベントvascular events血管イベント（vascular events）vascular events（血管イベント）抑制を証明した。
- CYP450への依存が小さくスタチンほど相互作用は多くないが、シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）とは双方向に血中濃度が上昇する。
- 用量は1日1回10 mgの一択に近く、スタチンのような用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）の概念が乏しい。
- 単独投与では忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）が良好で、スタチン不耐例の代替になる。