シクロスポリンA

🧠 全体像：シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）はcyclophilinという細胞質蛋白に結合してからカルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）を阻害する、カルシニューリン阻害薬CNIカルシニューリン阻害薬（CNI）CNI（カルシニューリン阻害薬）の元祖である。狙いは一貫して「T細胞にIL-2遺伝子を発現させない」ことだが、同じCNIのタクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）とは結合する免疫親和性蛋白（イムノフィリンimmunophilinイムノフィリン（immunophilin）immunophilin（イムノフィリン））が違うだけで最終地点は同じ。だから両者の対比は「機序は同じ、副作用の毛色が違う」という形で問われる。腎毒性はCNI共通の弱点であり、有効域が狭いため血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM)血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング）なしでは使えない。

薬効群の中での位置づけ

免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）は「T細胞の活性化スイッチをどの段階で止めるか」で整理すると全体が一枚の図になる。

⭐ シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）とタクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）の使い分けは「同じ標的、違う副作用」で覚える。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclosporin A'>シクロスポリンA</span>が細胞内に入る"] --> B["細胞質のcyclophilinに結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclosporin'>シクロスポリン</span>-cyclophilin複合体が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcineurin'>カルシニューリン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase'>脱リン酸化酵素</span>）を阻害"]
    C --> D["NFATが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>されず<br>細胞質にとどまる"]
    D --> E["NFATが核内へ移行できない"]
    E --> F["IL-2遺伝子の転写が起こらない"]
    F --> G["T細胞が活性化されず増殖・分化できない"]

💡 カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）は「IL-2を作らせない」薬であって、「IL-2に反応させない」薬ではない。 この一点がmTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））との違いのすべてで、シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス）はIL-2が出たあとの増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）を止める。

薬物動態

⭐ 有効域が狭い（narrow therapeutic index）ため、CYP3A4を介した相互作用が即座に毒性・拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）につながる。 アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）・グレープフルーツジュースgrapefruit juiceグレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース）は濃度を上げ、リファンピシン・フェニトイン・セントジョーンズワートSt. John's wortセントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート）は濃度を下げる。

適応

用法・用量

適応で用量は大きく異なる。移植では導入期に高めの用量から開始し、トラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）を指標に減量していく。自己免疫疾患（乾癬・アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）など）では2.5〜5 mg/kg/日を分割投与divided dosing分割投与（divided dosing）divided dosing（分割投与）し、腎機能・血圧を見ながら調整する。Sandimmun原末からNeoralなど生物学的同等性が保証されていない製剤への切り替えは、血中濃度が変動するため慎重に行う。実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 慎重投与：腎機能低下例（腎毒性が上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）される）、コントロール不良の高血圧、悪性腫瘍の既往
• ⚠️ CYP3A4阻害薬（アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）・グレープフルーツジュースgrapefruit juiceグレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース））との併用は血中濃度を上げ腎毒性を増強する。 逆にCYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）（リファンピシン・フェニトイン・セントジョーンズワートSt. John's wortセントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート））は濃度を下げ拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）のリスクを高める
• ⚠️ OATP1B1輸送体阻害によりスタチン（特にシンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン））の血中濃度も上げる。 これはCYP3A4を介さない別経路の相互作用で、ミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）のリスクが上がる
• 生ワクチンは接種を避ける。 免疫抑制下での弱毒生ワクチンattenuated live viral vaccines弱毒生ワクチン（attenuated live viral vaccines）attenuated live viral vaccines（弱毒生ワクチン）は感染リスクがある
• 長期使用で皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）・リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）のリスクが上がる

副作用

まとめ

• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）の元祖。cyclophilinに結合してカルシニューリンcalcineurinカルシニューリン（calcineurin）calcineurin（カルシニューリン）を阻害し、NFATの核内移行nuclear translocation核内移行（nuclear translocation）nuclear translocation（核内移行）を止めてIL-2遺伝子の転写を止める。
• タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）とは「同じ標的・違う副作用」：シクロスポリンAcyclosporin AシクロスポリンA（cyclosporin A）cyclosporin A（シクロスポリンA）は歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）・高血圧、タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）は耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）・神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）性が特徴的。
• 腎毒性はCNI共通の弱点で、有効域が狭くトラフ値trough levelトラフ値（trough level）trough level（トラフ値）（C0）またはC2値でのモニタリングが必須。
• CYP3A4阻害薬（アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）・マクロライド・グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ））で血中濃度が上昇し、CYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）で低下する。narrow therapeutic indexゆえに相互作用がそのまま毒性・拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）に直結する。
• OATP1B1阻害を介してスタチンの血中濃度も別経路で上げる。
• 移植拒絶graft rejection移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶）予防だけでなく、再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）・難治性アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）・ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・ベーチェット病Behçet's diseaseベーチェット病（Behçet's disease）Behçet's disease（ベーチェット病）など自己免疫疾患にも広く使われる。
• mTOR阻害薬mTOR inhibitormTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬）（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））との違いは「IL-2を作らせない（CsA）」vs「IL-2に反応させない（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））」。