ボゼンタン

🧠 全体像：ボゼンタンbozentanボゼンタン（bozentan）bozentan（ボゼンタン）はB7の「その他の血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬）」に属する薬の中でエンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）を代表する薬であり、PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・直接動脈拡張薬direct arteriolar vasodilators直接動脈拡張薬（direct arteriolar vasodilators）direct arteriolar vasodilators（直接動脈拡張薬）とは違って血管収縮だけでなく血管リモデリングvascular remodeling血管リモデリング（vascular remodeling）vascular remodeling（血管リモデリング）（平滑筋増殖smooth muscle proliferation平滑筋増殖（smooth muscle proliferation）smooth muscle proliferation（平滑筋増殖））そのものを抑えるという機序上の強みを持つ。その代償として用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）の肝毒性と催奇形性という重い安全性上の制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）を抱え、開始前・投与中の毎月の肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）が必須になる。

薬効群の中での位置づけ

B7の「その他の血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬）」は機序が三系統に分かれる。ボゼンタンbozentanボゼンタン（bozentan）bozentan（ボゼンタン）はそのうちのエンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）にあたる。

⭐ PAH治療は作用点target作用点（target）target（作用点）の異なる薬を組み合わせるのが基本戦略。 エンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）とPDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）は機序が異なるため、肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）の低〜中リスクmedium risk中リスク（medium risk）medium risk（中リスク）例では両者の併用療法が第一選択になることが多い。

機序

flowchart TD
    A["血管内皮・肺血管で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelin-1'>エンドセリン-1</span>が過剰産生される<br>（PAH・強皮症の血管障害で亢進）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle'>血管平滑筋</span>のETA受容体に結合→血管収縮・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smooth muscle proliferation'>平滑筋増殖</span>"]
    A --> C["ETB受容体に結合→血管収縮<br>（内皮側ETBはNO/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span>放出で拮抗的に働く）"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bozentan'>ボゼンタン</span>がETA・ETB受容体を非選択的に拮抗"] -.->|"遮断"| B
    D -.->|"遮断"| C
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary vascular resistance'>肺血管抵抗</span>↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular remodeling'>血管リモデリング</span>"]
    D --> F["血管拡張＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smooth muscle proliferation'>平滑筋増殖</span>の抑制→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary vascular resistance'>肺血管抵抗</span>↓"]

💡 ボゼンタンbozentanボゼンタン（bozentan）bozentan（ボゼンタン）がPDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・直接血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬）と一線を画すのは「平滑筋増殖smooth muscle proliferation平滑筋増殖（smooth muscle proliferation）smooth muscle proliferation（平滑筋増殖）を抑える」点。 PAHの病態は単なる血管収縮ではなく血管壁のリモデリング（平滑筋・内膜の増殖性変化）を伴うため、収縮だけを解除する薬より病態そのものに踏み込める。ただしこの増殖抑制作用は肝細胞にも及びうるため、肝毒性という代償を伴う。

薬物動態

⚠️ ボゼンタンbozentanボゼンタン（bozentan）bozentan（ボゼンタン）は自分自身の代謝酵素metabolic enzyme (metabolizing enzyme)代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)）metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素）を誘導する（自己誘導autoinduction自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導））。 反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）すると数週かけて血中濃度がやや低下していく。同時に他のCYP3A4・CYP2C9基質（ホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）、ワルファリン、シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）、シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）など）の血中濃度も下げてしまうため、相互作用の幅が広い。

適応

用法・用量

成人は1回62.5 mgを1日2回、経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）から開始し、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を確認したうえで4週後を目安に1回125 mgへ増量する。投与開始前に肝機能を確認し、投与中は少なくとも月1回の肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）を継続する。 実際の用量・増量スケジュールは適応・肝機能・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：肝硬変・中等度以上の肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）（肝毒性の枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告））、妊娠（催奇形性が明らかで妊娠中は禁忌）
• ⚠️ 妊娠可能な女性では確実な避妊が必須。 ただしボゼンタンbozentanボゼンタン（bozentan）bozentan（ボゼンタン）自体がCYP3A4誘導によりホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）（経口避妊薬など）の効果を弱めるため、ホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）単独に頼らず他の避妊法を併用する
• シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）との併用は禁忌。 ボゼンタンbozentanボゼンタン（bozentan）bozentan（ボゼンタン）の血中濃度が著明に上昇する一方、シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）の血中濃度は低下するという双方向の相互作用があるため
• 肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）値の上昇時は減量・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を検討し、原則として再投与しない、または慎重に再評価する

副作用

まとめ

• B7「その他の血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬）」のうちエンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）を代表する薬。ETA/ETB受容体を非選択的に拮抗する。
• 血管収縮の解除に加え平滑筋の増殖（リモデリング）も抑えるという、PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・直接血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬）にはない機序上の強みを持つ。
• 適応はPAHと、全身性強皮症systemic sclerosis, SSc全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症）に伴う指尖潰瘍digital ulcer指尖潰瘍（digital ulcer）digital ulcer（指尖潰瘍）の新規発生予防（治癒目的ではない）。
• 用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）の肝毒性が最大の弱点で、肝硬変・中等度以上の肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）は禁忌、投与中は月1回の肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）が必須。
• 催奇形性があり妊娠中は禁忌。CYP3A4誘導によりホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬）の効果を弱めるため避妊法の選択に注意する。
• CYP3A4・CYP2C9を介した相互作用が広く、シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）との併用は血中濃度の双方向変化のため禁忌。