Biochemistry · 5/9

胆汁酸の生合成と代謝；脂質消化における重要性；細胞のコレステロール取り込みと放出

Biosynthesis and metabolism of bile acids; importance in lipid digestion; cellular cholesterol uptake and release — L I

応用トピック: 妊娠と消化器疾患妊娠に合併する外科疾患（虫垂炎・腸閉塞・胆石症）

🧠 胆汁酸は「コレステロールを水溶性の洗剤detergent洗剤（detergent）detergent（洗剤）に変えて、脂質消化とコレステロール排泄の両方をこなす」分子として読む。肝でコレステロールから合成（律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）、rate-limiting enzyme CYP7A1）され、腸内細菌が二次胆汁酸secondary bile acids二次胆汁酸（secondary bile acids）secondary bile acids（二次胆汁酸）を作り、大部分は回腸で再吸収されて肝に戻る（腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）、enterohepatic circulation）。この循環をLXR/FXRという核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）ペアが協調的に調節する。

胆汁酸の水溶性と界面活性

コレステロールの水溶性はわずか0.3 g/Lだが、胆汁酸に変換されると水溶性が約200 g/Lまで劇的に上昇する。この差が、胆汁酸を「脂質を運ぶための水溶化ツール」にしている。

胆汁酸は低濃度では単量体monomer単量体（monomer）monomer（単量体）として溶けるが、臨界ミセル濃度critical micellar concentration臨界ミセル濃度（critical micellar concentration）critical micellar concentration（臨界ミセル濃度）を超えると自己会合self-assembly自己会合（self-assembly）self-assembly（自己会合）しミセルmicelleミセル（micelle）micelle（ミセル）（micelle、直径4–6 nm）を形成する。
ミセルmicelleミセル（micelle）micelle（ミセル）はエマルションemulsionエマルション（emulsion）emulsion（エマルション）の微小粒子droplet微小粒子（droplet）droplet（微小粒子）に似た構造で、胆汁酸・リン脂質の混合ミセルmixed micelle混合ミセル（mixed micelle）mixed micelle（混合ミセル）が典型的（詳細な相図phase diagram相図（phase diagram）phase diagram（相図）は05-03-overview-of-lipid-metabolism-absorption-of-lipids-metabolism-of）。

胆汁酸の生合成

肝でコレステロールから合成される。反応にはヒドロキシラーゼhydroxylaseヒドロキシラーゼ（hydroxylase）hydroxylase（ヒドロキシラーゼ）（CYP酵素群）・脱水素酵素・異性化酵素isomerase異性化酵素（isomerase）isomerase（異性化酵素）が関わり、補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）としてNADPH・NAD・CoAを要する。

分類	例
一次胆汁酸primary bile acids一次胆汁酸（primary bile acids）primary bile acids（一次胆汁酸）	コール酸cholic acidコール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸）、ケノデオキシコール酸chenodeoxycholic acidケノデオキシコール酸（chenodeoxycholic acid）chenodeoxycholic acid（ケノデオキシコール酸）（肝で直接合成）
二次胆汁酸secondary bile acids二次胆汁酸（secondary bile acids）secondary bile acids（二次胆汁酸）	デオキシコール酸deoxycholic acidデオキシコール酸（deoxycholic acid）deoxycholic acid（デオキシコール酸）、リトコール酸lithocholic acidリトコール酸（lithocholic acid）lithocholic acid（リトコール酸）（腸内細菌による一次胆汁酸primary bile acids一次胆汁酸（primary bile acids）primary bile acids（一次胆汁酸）の代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物））
抱合型	グリココール酸glycocholic acidグリココール酸（glycocholic acid）glycocholic acid（グリココール酸）、グリコケノデオキシコール酸glycochenodeoxycholic acidグリコケノデオキシコール酸（glycochenodeoxycholic acid）glycochenodeoxycholic acid（グリコケノデオキシコール酸）（グリシン抱合、glycine conjugation）

⭐ CYP7A1が胆汁酸合成の律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素）。 コレステロール→7α-ヒドロキシコレステロールへの水酸化を触媒し、以降の胆汁酸合成経路全体の速度を決める。

💡 一部の二次胆汁酸secondary bile acids二次胆汁酸（secondary bile acids）secondary bile acids（二次胆汁酸）には抗菌作用antimicrobial activity抗菌作用（antimicrobial activity）antimicrobial activity（抗菌作用）がある。イソ-アロ-リトコール酸lithocholic acidリトコール酸（lithocholic acid）lithocholic acid（リトコール酸）などの二次胆汁酸secondary bile acids二次胆汁酸（secondary bile acids）secondary bile acids（二次胆汁酸）には抗菌効果が報告されており、腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢）との相互作用の一端を示す。

胆汁酸の脂質消化への働き

胆汁酸・リン脂質は混合ミセルmixed micelle混合ミセル（mixed micelle）mixed micelle（混合ミセル）を形成し、食事脂質（TAG・コレステロールエステルcholesteryl esterコレステロールエステル（cholesteryl ester）cholesteryl ester（コレステロールエステル）など）を可溶化solubilization可溶化（solubilization）solubilization（可溶化）して膵酵素pancreatic enzyme膵酵素（pancreatic enzyme）pancreatic enzyme（膵酵素）による加水分解・腸上皮intestinal epithelium腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮）への取り込みを可能にする（詳細は05-03-overview-of-lipid-metabolism-absorption-of-lipids-metabolism-of）。

腸肝循環と再吸収

胆汁酸の大部分は回腸末端terminal ileum回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端）でIBAT（回腸胆汁酸輸送体ileal bile acid transporter (IBAT)回腸胆汁酸輸送体（ileal bile acid transporter (IBAT)）ileal bile acid transporter (IBAT)（回腸胆汁酸輸送体））を介して再吸収され、門脈経由で肝に戻り再利用される（腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環））。再吸収されなかった分だけが糞便中に失われ、肝はその分だけ新規合成で補う。

核内受容体による協調調節

コレステロール代謝cholesterol metabolismコレステロール代謝（cholesterol metabolism）cholesterol metabolism（コレステロール代謝）と胆汁酸代謝は、2つの核内受容体nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体）でリンクして調節される。

受容体	リガンド	標的遺伝子target gene標的遺伝子（target gene）target gene（標的遺伝子）	生物学的機能biological function生物学的機能（biological function）biological function（生物学的機能）
LXR（肝X受容体liver X receptor (LXR)肝X受容体（liver X receptor (LXR)）liver X receptor (LXR)（肝X受容体））	オキシステロールoxysterolオキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール）	CYP7A1、ABCA1、IDOL	胆汁酸合成促進、コレステロール排出cholesterol effluxコレステロール排出（cholesterol efflux）cholesterol efflux（コレステロール排出）促進、LDL受容体分解（IDOL経由）
FXR（ファルネソイドX受容体farnesoid X receptor (FXR)ファルネソイドX受容体（farnesoid X receptor (FXR)）farnesoid X receptor (FXR)（ファルネソイドX受容体））	胆汁酸	IBAT、IBABP、FGF19、BSEP、PCSK9、SHP	胆汁酸再吸収、内分泌/自分泌シグナルendocrine/autocrine signal自分泌シグナル（endocrine/autocrine signal）endocrine/autocrine signal（自分泌シグナル）、LDL受容体遺伝子receptor gene受容体遺伝子（receptor gene）receptor gene（受容体遺伝子）抑制
SHP（small heterodimer partner）	なし（オーファン受容体、orphan receptor）	CYP7A1（抑制）	胆汁酸合成のネガティブフィードバックnegative feedbackネガティブフィードバック（negative feedback）negative feedback（ネガティブフィードバック）

flowchart TD
  A["肝でコレステロール → 胆汁酸（CYP7A1律速）"]
  A --> B["胆汁中へ分泌 → 腸管で脂質消化"]
  B --> C["回腸でIBATが胆汁酸を再吸収（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Enterohepatic circulation'>腸肝循環</span>）"]
  C --> D["FXR活性化 → CYP7A1をSHP経由で抑制（フィードバック）"]
  A --> E["LXR（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxysterol'>オキシステロール</span>感知）→ CYP7A1・ABCA1誘導"]

💡 FXRは「胆汁酸が多いと合成を止める」ネガティブフィードバックnegative feedbackネガティブフィードバック（negative feedback）negative feedback（ネガティブフィードバック）の受容体。腸で再吸収された胆汁酸がFXRを活性化し、SHPを介してCYP7A1発現を抑制する。同時にFXRはPCSK9発現も調節し、コレステロール代謝cholesterol metabolismコレステロール代謝（cholesterol metabolism）cholesterol metabolism（コレステロール代謝）と胆汁酸代謝を統合的にリンクさせる。

細胞レベルのコレステロール取り込みと放出

細胞のコレステロールプールは、取り込み（LDL受容体、SR-BI）・新規合成（HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素））・エステル化esterificationエステル化（esterification）esterification（エステル化）貯蔵（ACAT）・排出（ABCA1、胆汁酸/胆汁への変換・排泄）のバランスで決まる（05-08-metabolism-of-cholesterol-cholesterol-transport-in-the-circulation-l-iと統合して理解する）。肝はこの中で唯一、コレステロールを胆汁酸・遊離コレステロールfree cholesterol遊離コレステロール（free cholesterol）free cholesterol（遊離コレステロール）として体外（糞便）へ排泄できる臓器である。

まとめ

胆汁酸はコレステロールの水溶性を0.3→200 g/Lへ劇的に高める界面活性分子。
肝でCYP7A1（律速）がコレステロールから一次胆汁酸primary bile acids一次胆汁酸（primary bile acids）primary bile acids（一次胆汁酸）を合成、腸内細菌が二次胆汁酸secondary bile acids二次胆汁酸（secondary bile acids）secondary bile acids（二次胆汁酸）を作る。
胆汁酸・リン脂質混合ミセルmixed micelle混合ミセル（mixed micelle）mixed micelle（混合ミセル）が脂質消化・吸収を可能にする。
大部分の胆汁酸は回腸でIBATにより再吸収され腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）する。
LXR（オキシステロールoxysterolオキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール）感知）とFXR（胆汁酸感知、SHP経由でCYP7A1を抑制）が胆汁酸合成・再吸収・コレステロール排出cholesterol effluxコレステロール排出（cholesterol efflux）cholesterol efflux（コレステロール排出）を協調的に調節する。
肝はコレステロールを体外へ排泄できる唯一の臓器で、この排泄能が全身のコレステロール恒常性cholesterol homeostasisコレステロール恒常性（cholesterol homeostasis）cholesterol homeostasis（コレステロール恒常性）を支える。